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动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则

      本指导原则旨在指导申请者/制造商对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例如牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非动物来源的材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险。因此，对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多方面的内容。如果申请者/制造商在准备医疗器械注册申报资料时有这方面的考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比，进而提高产品注册申报的效率。

       本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件（技术报告、风险分析报告、注册产品标准及产品说明书）满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加论述的内容要求。对于其他注册申报资料的要求，申请者/制造商应按照《医疗器械注册管理办法》的相关要求并参照《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法(试行)》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械［2006］407号）、《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等其他相关法规文件的要求。申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应当依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。

2．境外动物源性医疗器械产品注册申报资料

 

表1
                      已用于病毒清除研究的病毒举例

病毒	科	属	天然宿主	基因组	囊膜	大小(nm）	形状	耐受性
小囊状口腔炎病毒	弹状病毒	水泡性病毒	马牛	RNA	有	70×175	子弹状	低
副流感病毒	副粘属	副粘液病毒	多种	RNA	有	100-200	多面体/球形	低
鼠白血病病毒（MulV）	逆转录	C型肿瘤病毒	小鼠	RNA	有	80-110	球形	低
辛德比斯病毒	外衣	阿尔发病毒	人	RNA	有	60－70	球形	低
牛滤过性腹泻病毒（BVDV）	黄热	疫瘟病毒	牛	RNA	有	50－70	多面体/球形	低
伪狂犬病毒	疱疹病毒	水痘病毒	猪	DNA	有	120-200	球形	中
脊髓灰质炎萨宾1型病毒	微小RNA病毒	肠道病毒	人	RNA	无	25-30	二十面体	中
脑心肌炎病毒（EMC）	微小RNA病毒	心病毒	小鼠	RNA	无	25-30	二十面体	中
呼肠病毒3	呼肠	正呼肠病毒	各种	RNA	无	60-80	球形	中
SV40	乳多孔	多瘤病毒	猴	DNA	无	40-50	二十面体	很高
人类免疫缺陷病毒	逆转录	Lentivirus	人	RNA	有	80-100	球形	低
甲型肝炎病毒	Picorna	肝病毒	人	RNA	无	25-30	二十面体	高
细小病毒(犬、猪)	细小	细小病毒	犬猪	DNA	无	18-24	二十面体	很高

2．效果的判定
验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步骤，应分别进行病毒灭活效果验证。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量≤1 log则不应将其计算在总量中。原则上病毒降低量（log10）≥4 logs表示该工艺去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成病毒降低量＜4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出,才可认定是有效的病毒灭活工艺。

3．关于朊蛋白
由于目前尚无朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子，而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。基于目前对朊蛋白灭活工艺验证的认知程度，对于牛、羊源性医疗器械，可以接受按照本节第1、2条规定的原则所进行的病毒灭活有效性验证资料。随着对朊蛋白研究水平的不断提高，相应的要求也将随时调整。

四、其他需要注意的问题
（一）对于由无脊椎动物的组织及其衍生物或天然获取的物质（如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡等）制成的医疗器械，也应参照此指导原则。对于一些可能不直接适用的条款，申报者/制造商应进行相应说明，阐述不适用的理由。

（二）利用具有药品注册证的动物源性药品作为医疗器械的原料投入生产的，可提供药品生产企业的相关资质证明文件（如药品生产许可证、药品注册证、GMP证书等），若能证明已经达到了以上提到的对动物源性医疗器械的要求，则可不提交相应的资料。

（三）对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物，但在生产过程中使用或接触了本指导原则所包括的动物源性材料的医疗器械（如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程中使用了含动物源成分的培养基），原则上也应提交相应的风险分析和控制措施（若附有国外官方具体的证明性文件，应提交原件或公证件），以及相关的验证数据或资料，并提供所使用的原料可用于生产医疗器械的证明资料。

（四）对于通常情况下不用于医疗器械方面的动物种类应提供该物种适合用于人体使用的相关研究资料。

（五）对于ISO 22442-1:2007附录C中提到的动物油脂衍生物、兽炭和氨基酸，若证明其处理过程符合ISO 22442-1:2007 附录C，则可不提交其处理过程的病毒灭活有效性验证试验资料，但其他部分资料仍应符合相关法规和本指导原则的要求。

五、名词解释
动物：任何脊椎或无脊椎动物［包括两栖动物、节肢动物（如甲壳纲动物）、鸟、珊瑚、鱼、爬行动物、软体动物和哺乳动物］，不包括人（智人）。
无生命的：无新陈代谢或者繁殖功能的。
衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质。例如：透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。
组织性质：指所取材动物组织的健康状况。
传染性病原体：未被分类的病原体、朊蛋白以及类似的实体，如疯牛病因子、羊痒病因子等。
去除：使病毒和传染性病原体的数量减少的过程。
灭活：降低病毒和/或传染性病原体引起感染或者致病反应的能力的过程。

六、参考文献
1．ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives
2．《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》（国药监注〔2002〕160号），2002.5