Application Materials Guiding Principles of Registration for Passive Implantable Medical Devices

无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写

指导原则

一、 概述
    无源医疗器械产品实质上是经各种生物医用材料加工而成的产品。从这个意义上讲，无源植入性医疗器械就是指植入性生物医用材料，材料质量的优劣直接影响到产品的安全使用。
    植入性医疗器械大多风险高、生产工艺复杂，而且涉及多学科领域,在产品注册时需要提供较多的技术支持性资料，因此，迫切需要对该类产品注册申报资料进行规范。为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求，指导生产者对该类医疗器械的注册申报资料进行撰写，特制订本指导原则。
    本指导原则除适用于一般意义上的无源植入性医疗器械外，还适用于与人体的骨、组织、组织液或血液接触，且符合以下两个条件或其中之一的医疗器械：a）接触时间大于30天；b）由可吸收/可沥滤材料制成。
本指导原则涉及的是无源植入性医疗器械的一般要求，未涉及动物源性医疗器械、含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需要参见相关的指导原则。由于生物医用材料的种类不同，预期用途不同，加工工艺的复杂程度不同，本指导原则有些内容可能并不完全适用，企业可根据产品的实际情况，对适用的部分予以采纳，对不适用的部分予以合理说明。
    本指导原则是在符合现行《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法》（试行）、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》等相关规章基础上，根据无源植入性医疗器械的特点，对注册申报资料中技术报告、风险分析报告、注册产品标准、临床试验资料、产品说明书、产品质量跟踪报告等技术文件的撰写进行指导。随着对无源植入性医疗器械产品认识的不断深入，以及相关法规和标准的不断完善，这些内容也将随时调整。
    二、境内无源植入性医疗器械产品注册申报资料的撰写
    在按照?境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准?（国食药监械[2005]111号）对注册申报资料形式要求撰写注册申报资料基础上，建议在产品技术报告、风险分析报告等技术文件中附加目录并在正文中编写页码；建议将两份注册产品标准独立装订；涉及到的证明文件、试验报告、参考文献文本等可作为附件提交。
    （一）技术报告
    1、国内外同类产品动态分析：包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在工作原理、原材料、预期用途等方面的对比情况,以便管理部门全面了解同类产品的国内外发展状况。
    2、对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体使用的相关研究资料。
    3、产品分类与产品命名是生产者对产品的品种、型式、规格、基本参数和尺寸进行科学的归并和合理的分档，使其最大限度地满足用户多种多样的需要，也便于生产者组织生产，并作为设计和选用产品的依据。为了便于管理部门全面掌握上述情况，合理判断产品分类和产品命名的科学性与规范性，需要在产品技术报告中提供产品分类及分类依据，产品名称及其确定依据。
    4、植入人体的各种生物医用材料必须对人体是安全的，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。因此，材料生物相容性的优劣是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。 
建议生产者在注册产品技术报告中提供有关技术资料，以供生产者对其产品的安全性进行全面评价。具体包括：
    （1）产品作用原理，预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间（包括多量次产品的积累时间）；预期的最长接触时间的确定依据及相关研究资料；注明是否含可降解材料，若含，则提供可降解材料的降解周期和降解产物的相关研究资料；
    （2）明示产品的所有组成材料（包括涂层、染料、粘合剂等）的基本信息,如:公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量、商品名/材料代号等，并提供所使用的原材料可用于生产人用制品的支持性资料。若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成分及含量信息，以及相关安全性评价资料；
    （3）产品性能、结构（相应图示）与组成，需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点；
    （4）产品生产加工过程，包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；提供产品加工过程的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等；
    （5）使用前灭菌（消毒）的产品及可重复灭菌（消毒）的产品，
需提供产品对推荐的灭菌（消毒）方法耐受性的支持性资料，及所推荐的灭菌（消毒）方法确定的依据。
    5、有效期确定依据：产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上，如：稳定性试验，其目的就是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，生产者在申报产品注册时需要提供产品有效期的验证报告（包括：涉及产品性能稳定与无菌持续状态的保证期限）及内包装材料信息；若产品无有效期要求，也应当阐述无有效期要求的理由。
    6、产品使用寿命的研究资料。
    7、生产者认为应在技术报告中提交的证明产品安全有效所必
需的其它材料。
    （二）风险分析报告
    根据YY/T0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效、维护及老化引起的危害等方面，进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。
    （三）注册产品标准
    1、根据《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求，注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上,生产者应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应该是已经经过验证的。
    2、注册产品标准应包括正文和标准编制说明。编制说明包括下列内容： 
    （1）与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明； 
    （2）引用或参照的相关标准和资料； 
    （3）管理类别确定的依据； 
    （4）产品概述及主要技术条款确定的依据； 
    （5）其它需要说明的内容。
    3、注册产品标准中，需明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明示材料牌号，给予产品相应结构图示、详细的规格尺寸；
    4、经修订的注册产品标准，生产者在申报产品注册时，需要同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。具体包括：生产者在补充资料过程中提供了新版的注册产品标准，则需要同时提供说明新旧标准变更对比情况的文件；生产者在申报产品重新注册时提供的注册产品标准，如果不同于原注册申报时的注册产品标准，生产者需要同时提供相对于原注册产品标准的修订说明。
    （四）临床试验资料
    1、根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料；
    2、临床试验方案
    （1） 疗效评价指标在临床试验方案中需明确，且需采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，需采用临床常规疗效评价标准；
    （2） 临床试验方案中对试验样本量的确定1）需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
    （3） 为了保证得到科学、有效的疗效评价，需要设置合理对照；
    （4） 为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照；
    （5） 试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准。如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验；
    （6） 试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
    3、临床试验报告
    （1） 临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、规格型号及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适用范围/适应症、禁忌症与注意事项；
    注：临床适用范围/适应症仅限于进行了试验并得出具有统计学意义结论的范围/病种。
    （2） 临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因；
    （3） 临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据；
    （4） 临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用器械的关系。对于所采取的措施需予以明确。
    （五）产品说明书
    1、根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书；
    2、产品临床适用范围，包括适应症、禁忌症、注意事项与临床试验报告保持一致；
    3、产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等与产品技术报告中所述一致。
    （六）产品质量跟踪报告（重新注册）
    1、为全面了解已注册产品临床使用情况，建议生产者在质量跟踪报告中提供已注册产品市场销售情况，包括产品销售量；如果产品型号间差异较大时,应提供不同型号产品销售情况；
    2、根据产品临床适用范围/适应症，详述产品上市后临床随访情况；
    3、详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事件、投诉原因分析与处理情况；
    4、为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议生产者详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
    （1）材料及材料供应商
    （2）加工工艺
    （3）产品结构
    （4）预期用途
    （5）包装材料
    （6）灭菌方式
    若存在任何一种涉及产品技术性的变化，则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风险的详细论证资料。
    三、境外无源植入性医疗器械产品注册申报资料的撰写
    （一）技术支持文件（首次注册）:为了对申请注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，依据技术审评的需要，建议申请者在首次申请注册时提供产品境外上市批准时要求提交的技术支持文件（内容可参照境内产品注册申报资料中产品技术报告具体要求），作为境外上市批准文件的附件。技术支持文件需要由国外生产企业签章。
    （二）注册产品标准
    1、根据《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求，注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上,生产者应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应该是已经经过验证的。
    2、注册产品标准应包括正文和标准编制说明。编制说明包括下列内容： 
    （1）与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明； 
    （2）引用或参照的相关标准和资料； 
    （3）管理类别确定的依据； 
    （4）产品概述及主要技术条款确定的依据； 
    （5）其它需要说明的内容。
    3、注册产品标准中，需明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明示材料牌号，给予产品相应结构图示、详细的规格尺寸；
    4、经修订的注册产品标准，生产者在申报产品注册时，需要同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。具体包括：生产者在补充资料过程中提供了新版的注册产品标准，则需要同时提供说明新旧标准变更对比情况的文件；生产者在申报产品重新注册时提供的注册产品标准，如果不同于原注册申报时的注册产品标准，生产者需要同时提供相对于原注册产品标准的修订说明。
    （三）临床试验资料
    1、在国内进行临床试验的境外申请注册产品，根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料；
    2、临床试验方案
    （1）疗效评价指标在临床试验方案中需明确，且需采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，需采用临床常规疗效评价标准；
    （2）临床试验方案中对试验样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
    （3）为了保证得到科学、有效的疗效评价，需要设置合理对照；
    （4）为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照；
    （5）试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准。如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验；
    （6）试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
    3、临床试验报告
    （1）临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、规格型号及所对应的试验病种和各个病种的病例数，各病例的随访时间，试验产品的临床适用范围/适应症、禁忌症与注意事项。
    注：临床适用范围/适应症仅限于进行了试验并得出具有统计学意义结论的范围/病种。
    （2）临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。
    （3）临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据。
    （4）临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用器械的关系。对于所采取的措施需予以明确。
    （四）产品说明书
    1、根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书。
    2、产品临床适用范围，包括适应症、禁忌症、注意事项与临
床试验报告保持一致。
    3、产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等与产品技术报告中所述一致。   

（五）产品质量跟踪报告（重新注册）
    1、为全面了解已注册产品临床使用情况，建议生产者在质量跟踪报告中提供已注册产品市场销售情况，包括产品销售量；如果产品型号间差异较大时,应提供不同型号产品销售情况。
    2、根据产品临床适用范围/适应症，详述产品上市后临床随访情况。
    3、详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事
件、投诉原因分析与处理情况。
    4、为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议生产者详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
    （1）材料及材料供应商
    （2）加工工艺
    （3）产品结构
    （4）预期用途
    （5）包装材料
    （6）灭菌方式
    若存在任何一种涉及产品技术性的变化，则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风险的详细论证资料。
    四、名词解释
    1、植入性医疗器械(Implantable Medical Device)：是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自然腔口中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后置留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出（注：该定义不适用于有源植入性医疗器械）。
    2、生物医用材料或叫生物材料（biomaterials），是与人体相互作用，用以诊断、治疗、修复或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料；是与人类生命和健康密切相关的，对人体组织、血液不致产生不良反应的材料。
    3、多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
    五、参考文献
    a) 《医疗器械监督管理条例》
    b) 《医疗器械注册管理办法》
    c) 《医疗器械临床试验规定》
    d) 《医疗器械标准管理办法》（试行）
    e) 《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》
    f) 《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》（国食药监械[2005]111号）
    g) 《生物医用材料》
    h) 《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》