生化分析仪产品注册技术审查
指导原则
本指导原则旨在指导和规范生化分析仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。
本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。
一、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中以紫外—可见光分光光度法对液体样品进行定量分析的生化分析仪，类代号为6840。
本指导原则不包括具有诊断、统计功能软件的生化分析仪。
二、技术审查要点
（一）产品名称的要求
生化分析仪产品的命名应参考《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，一般分为半自动生化分析仪和全自动生化分析仪。命名原则如下：
通道数（必要时）+自动化程度+生化分析仪
（二）产品的结构和组成
半自动生化分析仪的结构一般为固定式或流动式；单色装置分为滤光片式、光栅式、固定发光器件或其他等效方式。组成一般包括光源、单色装置、吸收池、检测器和显示系统、温控装置、控制部分等。
全自动生化分析仪的结构一般按吸收池的型式分为分立式和流动式；按单色装置分为滤光片式（干涉滤光片或吸收滤光片）、光栅式、固体发光器件或其他等效方式；按光路型式分为前分光和后分光；按比色容器类型分为循环使用式和一次性使用式。仪器组成一般由光电比色部分、进样系统、控制单元、数据处理系统、清洗系统等组成。产品图示举例：
图7 全自动生化分析仪结构图
（三）产品工作原理
生化分析仪的设计理论依据：根据物质在紫外、可见光区产生的特征吸收光谱和郎伯特—比尔定律的原理，用未知浓度的样品与已知浓度标准物质比较或根据摩尔吸光系数方法进行定量分析。工作原理主要为以一束单色光/白光射入被检测液体，透过被测液体的光信号被检测后转换成电信号，对该信号进行适当转换及运算处理，参照标准曲线，从而可得到被测液体的浓度。
（四）产品作用机理
因该产品为非治疗类医疗器械，故本指导原则不包含产品作用机理的内容。
（五）产品适用的相关标准
目前与生化分析仪产品相关的常用标准如下：
表 1 相关产品标准
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GB/T 191-2008 |
包装储运图示标志 |
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GB 4793.1-2007 |
测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求 |
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GB 4943-2001 |
信息技术设备的安全 |
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GB/T 14710-93 |
医用电气设备环境要求及试验方法 |
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YY/T 0014-2005 |
半自动生化分析仪 |
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YY/T 0316-2008 |
医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 |
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YY 0466-2003 |
医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 |
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YY 0648-2008/IEC 61010-2-101：2002 |
测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求 |
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YY/T 0654-2008 |
全自动生化分析仪 |
上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。
其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。
注意“规范性引用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。
如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。
（六）产品的预期用途
供医疗机构对人体体液样本中成分的定量检测。
（七）产品的主要风险
生化分析仪的风险管理报告应符合YY/T 0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：
1.与安全性有关特征的判定可参考YY/T 0316-2008附录C。
2.危害分析是否全面可参考YY/T 0316-2008附录E。
3.风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 0316-2008附录F、G、J、H。
生化分析仪的初始可预见性危害主要存在于产品的设计、生产和使用环节。如产品设计方面的初始可预见危害主要有：电能危害、生物不相容性（容器材料对样本的影响等）、检测和报警参数的范围和精度设置，等等；生产方面的初始可预见危害主要有：不合格材料、部件的非预期使用（采购或供方控制不充分），部件焊接、粘合和连接的不完整（制造过程控制不充分），等等；使用的初始可预见危害主要有：未限制非预期使用，未限制使用环境及人员，未告知正确使用、维护、保养设备的方法等导致设备不能正常使用等。
以下依据YY/T0316-2008的附录E（表E.2）从九个方面提示性列举了多参数患者监护设备可能存在的初始危害因素，提示审查人员可从以下方面考虑。
表2 产品主要初始危害因素
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通用类别 |
初始事件和环境示例 |
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不完整的要求 |
设计参数的不恰当规范： 可触及金属部分、外壳、应用部分、信号输入/输出部分等与带电部分隔离/保护不够，电介质强度不够，导致对电击危险防护不够，可能对使用者造成电击危害；带脚轮设备锁定不良，移动式设备易翻倒，设备支撑件强度不足，设备面、角、边粗糙，对飞溅物防护不够等可能对使用者造成的机械损伤等；显示器辐射可能对操作者产生危害；对环境的电磁干扰超标，干扰其他设备正常工作等。 运行、性能要求不恰当规范： 各种参数正常范围设计的依据、各种参数报警设定值设计的依据、确保可靠报警采取的措施等。 使用过程中可能涉及的对人体有危险性的样本、试剂、清洗液等的生物安全性问题。 服务中的要求不恰当规范： 使用说明书未对设备维护、保养方式、方法、频次进行说明，导致设备不能正常使用等。 寿命的结束： 使用说明书未对设备/附件的使用寿命和贮藏寿命进行规定，导致设备/附件超期非正常使用导致吸光度异常等，安全性能出现隐患等。 |
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制造过程 |
制造过程更改的控制不充分： 控制程序修改未经验证，导致设备性能参数指标不符合标准要求等。 制造过程的控制不充分： 生产过程关键工序控制点未进行监测，导致部件或整机不合格等。 供方的控制不充分： 外购、外协件供方选择不当，外购、外协件未进行有效进货检验，导致不合格外购、外协件投入生产等。 |
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运输和贮藏 |
不恰当的包装： 产品防护不当导致设备运输过程中损坏等。 不适当的环境条件： 在超出设备规定的贮藏环境（温度、湿度、压力）贮藏设备，导致设备不能正常工作等。 |
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环境因素 |
物理学的（如热、压力、时间）： 过热环境可能导致设备不能正常工作等。 化学的（如腐蚀、降解、污染）： 可能造成仪器管道的污染、阻塞、不同检测项目的相互干扰等。 电磁场（如对电磁干扰的敏感度）： 抗电磁干扰能力差，特定环境设备工作不正常等。 不适当的能量供应： 设备的供电电压不稳定，导致设备不能正常工作或损坏等。 |
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清洁、消毒和灭菌 |
未对清洗过程确认或确认程序不规范： 使用说明书中推荐的清洗方法未经确认，不能对容器、管道进行有效的清洗等。 |
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处置和废弃 |
没提供信息或提供信息不充分： 未在使用说明书中对一次性使用配件的处置和废弃方法进行说明，或信息不充分；未对检测中使用残留的或产生的废液的处理方法进行说明等。 |
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配方 |
生物相容性： 与人体可能接触的一次性耗材、患者样本、试剂等选择不当可致过敏等反应；等等。 与不正确配方有关的危害的警告不足等。 |
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人为因素 |
设计缺陷引发可能的使用错误，如： 易混淆的或缺少使用说明书： 包括图示符号说明不规范、操作使用方法不清楚、技术说明不清楚、未规定一次性使用消耗性材料采购要求、清洁方法不明确及清洁消毒不当、不适当的操作说明等。 器械的状态不明确或不清晰：预热不充分等。 设置、测量或其它信息的显示不明确或不清晰：如相互干扰的两项测试未分开设置等。 错误显示结果：公式错误导致测量结果显示错误等。 控制与操作不对应，显示信息与实际状态不对应：试剂或样本的使用错误等。 由缺乏技术的/未经培训的人员使用：使用者/操作者未经培训或培训不足，不能正确使用和维护保养设备等。 副作用警告不充分：试剂或样本的潜在危险性等。 不正确的测量和其它计量方面的问题：测量、计量不正确，致评估、诊断失误等。 一次性使用器械的多次使用或不按制造商推荐的要求采购一次性使用的器械。 维护和校正不当，引起的不能正常发挥使用性能。 |
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失效模式 |
由于老化、磨损和重复使用而致功能退化： 多次使用的比色杯因长期使用、清洗、使用磨损等原因致老化、破损致吸光度偏离等。 |
（八）产品的主要技术指标
产品标准的审查是产品主要技术性能指标审查中最重要的环节之一。
本条款给出需要考虑的产品基本技术性能指标，给出的定量要求参考了相应的国家标准、行业标准，企业可以根据自身产品的技术特点制定相应的标准，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的有关要求。
如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），企业必须在标准的编制说明中说明理由。
●半自动生化分析仪
1．波长准确度与重复性
（1）准确度偏倚：不超过±3nm；
（2）重复性：不超过1.5nm（适用于旋转光栅式分析仪）；
（3）半宽度：不超过12nm。
2．杂光
杂光应不大于0.5%（或吸光度不小于2.3）。
3．吸光度线性
（1）吸光度在（0.2，0.5]范围内，偏倚不超过±5%；
（2）吸光度在（0.5，1.0]范围内，偏倚不超过±4%；
（3）吸光度在（1.0，1.8]范围内，偏倚不超过±2%。
4．分析仪的重复性
分析仪重复测量的变异系数CV≤1.0%。
5．分析仪的稳定性
340nm处，20min内，蒸馏水吸光度的变化应不大于0.005。
6．温度准确性与波动
吸收池温度准确度偏倚应不超过±0.5℃；温度波动应不超过0.4℃。
7．交叉污染率
反应液总量为1mL时，其样本间的交叉污染率应不大于1%。固定式吸收池（比色杯）不适用。
8．临床项目的批内精密度
分析仪对项目浓度范围满足表3的新鲜病人血清或质控血清进行重复测量的变异系数（CV）应满足表3的要求。
表3 临床项目批内精密度要求
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项目名称 |
分析方法 |
浓度范围 |
变异系数（CV） |
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ALT（丙氨酸氨基转移酶） |
动态法 |
（60～70）U/L |
≤5% |
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UREA（尿素） |
二点法 |
（9.00～10.00）mmol/L |
≤3.5% |
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TP（总蛋白） |
终点法 |
（60.0～65.0）g/L |
≤2.5% |
9．分析仪基本功能
（1）应至少具有动态法、两点法、终点法等分析方法；
（2）应至少有一点定标、多点定标等定标方法；
（3）波长范围至少包含340nm～620nm（固定波长或连续波长）；
（4）数据贮存和输出功能。
10．外观
（1）面板上的文字符号标识清晰；
（2）紧固件连接应牢固可靠，不得有松动；
（3）运动部件应平稳，不应有卡住、突跳及显著空回，链组回跳应灵活。
11．安全性能
应符合GB 4793.1-2007 《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求》的要求；
安全性要求还应该执行YY0648-2008/IEC 61010-2-101：2002《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》。
注：作为设备的一部分或设计成仅与设备一起使用的计算机、处理器等，应符合GB 4793.1-2007，在GB 4943-2001范围内并符合其要求的计算装置和类似设备被认为适合与GB 4793.1-2007本标准范围内的设备一起使用。但是，GB 4943-2001对防潮和防液体的某些要求没有GB 4793.1-2007标准严格。如果潮湿和液体引起的危险可能会影响符合GB 4943-2001的设备，而且该符合GB 4943-2001的设备如果又与符合GB 4793.1-2007本标准的设备一起使用，则使用说明要规定出所需要的任何附加的预防措施。
12．环境试验
执行GB/T 14710-93《医用电气设备环境要求及试验方法》。
●全自动生化分析仪
1．杂散光
吸光度不小于2.3。
2．吸光度线性范围
相对偏倚在不超过±5%范围内的最大吸光度应不小于2.0。
3．吸光度准确性
吸光度值为0.5时，允许误差±0.025；
吸光度值为1.0时，允许误差±0.07。
4．吸光度的稳定性
吸光度的变化应不大于0.01。
5．吸光度的重复性
用变异系数表示CV≤1.5%。
6．温度准确性与波动
温度值在设定值的±0.3℃；波动度不大于0.2℃。
7．样品携带污染率
样品携带污染率应不大于0.5%。
8．加样准确度与重复性
对仪器标称的样品最小、最大加样量，以及在5μL附近的一个加样量，进行检测，加样准确度误差不超过±5%，变异系数不超过2%。
对仪器标称的试剂最小、最大加样量，进行检测，加样准确度误差不超过±5%，变异系数不超过2%。
9．临床项目的批内精密度
变异系数（CV）应满足表4的要求。
表4 临床项目批内精密度要求
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项目名称 |
浓度范围 |
变异系数（CV） |
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ALT（丙氨酸氨基转移酶） |
（30～50）U/L |
≤5% |
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UREA（尿素） |
（9.0～11.0）mmol/L |
≤2.5% |
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TP（总蛋白） |
（50.0～70.0）g/L |
≤2.5% |
10．外观要求
（1）面板上的文字符号标识清晰；
（2）紧固件连接应牢固可靠，不得有松动；
（3）运动部件应平稳，不应有卡住、突跳及显著空回，链组回跳应灵活。
11．安全性能
应符合GB 4793.1-2007 《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求》的要求；
安全性要求还应该执行YY0648-2008/IEC 61010-2-101：2002《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》。
注：作为设备的一部分或设计成仅与设备一起使用的计算机、处理器等，应符合GB 4793.1-2007，在GB 4943-2001范围内的并符合其要求的计算装置和类似设备被认为适合与GB 4793.1-2007本标准范围内的设备一起使用。但是，GB 4943-2001对防潮和防液体的某些要求没有GB 4793.1-2007标准严格。如果潮湿和液体引起的危险可能会影响符合GB 4943-2001的设备，而且该符合GB 4943-2001的设备如果又与符合GB 4793.1-2007本标准的设备一起使用，则使用说明要规定出所需要的任何附加的预防措施。
12．环境试验
执行GB/T 14710-93《医用电气设备环境要求及试验方法》。
13．上述技术要求为行业标准中规定的内容，厂商还应根据产品的自身性能给出分析仪的基本功能或软件基本功能的控制要求。
（九）产品的检测要求
产品的检测包括出厂检验和型式检验。
出厂检验应包括性能要求和安全要求两部分。
1.性能要求检测项目至少应包括以下内容：杂光、吸光度线性、分析仪的稳定性、重复性、温度准确性与波动、交叉污染率。
2.安全要求检测项目至少应包括接地阻抗、漏电流、电介质强度。
型式检验为产品标准全性能检验。型式检验中临床项目的批内精密度检测应在检测报告或检测说明中给出所使用试剂的信息，如厂家、批号等。
（十）产品的临床要求
对于完全执行YY/T 0654-2008 《全自动生化分析仪》、YY/T 0014-2005 《半自动生化分析仪》的产品豁免临床试验。
对于未完全执行YY/T 0654-2008 《全自动生化分析仪》、YY/T 0014-2005 《半自动生化分析仪》的产品应遵守《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）的规定，使用生产商推荐的试剂，应用病人样本与已批准上市的机器和试剂对比，出具报告。若由于执行标准的不一致，与批准上市的机器无可比性（部分或全部），应由临床试验机构根据临床上其它相关的金标准，结合临床中的实际诊断及产品的使用情况给出结论。
（十一）该类产品的不良事件历史记录
暂未见相关报道。
（十二）产品说明书、标签和包装标识
说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号）的要求，同时还应符合标准GB 4793.1和YY 0648 中第5条“标志和文件”的适用条款。
1．说明书内容
（1）产品名称、型号、规格、产品注册证编号、标准号；
（2）生产企业名称、生产许可证编号、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位；
（3）产品的技术参数及正常工作条件；
（4）产品性能、主要结构、适用范围；
（5）注意事项及需要警示或提示的内容；
（6）医疗器械标签所使用的图形、符号、缩写等内容的解释；
（7）设备的运输、安装和装配说明；
（8）设备的操作：产品正常操作的流程简图或正常操作的详细步骤，对动态法、两点法、终点法等不同测试方法的操作说明，仪器的预热时间，明确校准、质控的详细方法与信息；
（9）产品日常保养及维护的要求和方法，如对流动池、管路、废液瓶等部件定期清洗的要求和方法，以及滤光片、吸液泵、管路、比色池、光源等部件定期更换或校准的要求和方法；
（10）特殊贮存条件、方法；
（11）产品耗材、配件的说明；
（12）关键部件或消耗部件的推荐使用寿命，如光源灯等；
（13）如产品有编程功能，应明确其使用方法；
（14）由于维修或处理而使设备停止使用；
（15）产品标准中规定的应在说明书中标明的其他内容。
2．标签和包装标识
至少应包括以下信息：
（1）生产企业名称；
（2）产品名称和型号；
（3）产品编号或生产日期、生产批号；
（4）使用电源电压、频率、额定功率；
（5）产品特征识别：序列号等；
（6）面板控制和开关；
（7）可拆卸器件的识别；
（8）运输和贮存；
（9）警告和告诫。
（十三）注册单元划分的原则和实例
同一注册单元考虑的范围：对同一种类型（如：分立式、流动式）、同一种单色装置（如：滤光片式、光栅式）、同一种光路形式、同一种比色容器类型（如：循环使用、一次性使用），可考虑归入同一注册单元。
（十四）同一注册单元中典型产品的确定原则和实例
能够代表注册单元内其它产品安全性和有效性的典型产品。
1．功能的覆盖按最不利的原则确定，不能覆盖的差异性应作检测；
2．产品的结构、性能指标的覆盖；
3．涉及安全性、有效性的关键件的一致性（关键件的规格类型等），不一致的应作检测。如：电源变压器、电机、过温保护装置、PC板、用作瞬态过压限制装置的电路、CRT显示器、熔断器或熔断器座、设备外壳材料、高完善性元器件及电源开关等。
三、审查关注点
（一）注册产品标准的编制
注册产品标准中应明确产品的型号、组成结构、是否有商品名等内容。
注册产品标准应符合相关的强制性国家标准、行业标准和有关法律、法规的规定，并按国家食品药品监督管理局发布的《医疗器械注册产品标准编写规范》的要求编制。注册产品标准后应附编制说明，包括以下内容：
1．该产品与国内外同类产品在安全性和有效性方面的概述；
2.引用或参照的相关标准和资料；
3.符合国家标准、行业标准的情况说明；
4.产品概述及主要技术条款的说明；
5.编制本标准时遇到的问题；
6.其它需要说明的内容。
（二）产品的安全性是否符合安全要求，包括GB 4793.1-2007、YY0648-2008/IEC 61010-2-101：2002。
（三）产品的主要性能指标确定的依据。
（四）产品的环境试验是否执行了GB/T14710-93的相关要求。
（五）说明书中对产品使用安全的提示是否明确。
（六）采用的计算法的说明。
（七）关于报警：标准中的技术指标未包含报警功能，审查中应考虑报警功能的必要性，如：对需定期更换光源部件的仪器，除使用说明书中应指出定期更换的周期、要求外，仪器还应在低于规定线性吸光度范围时，具有提示或报警功能。其他情况的吸光度异常也应考虑设置报警功能。另外，当样本、试剂不足时，仪器应有提示或报警措施，否则在临床使用中会产生风险。报警的设置情况可在技术报告中进行阐述。
（八）在临床实际使用时，会因流动比色池中出现气泡而使结果不准确，故在设计时应考虑如何使临床操作者能目测检查气泡，审查中应关注技术报告及说明书中的相关信息。
（九）使用说明书中不但要告知用户一个大概的预热时间，更应通过设计保证未达到预期温度时，仪器无法进入测量操作，以避免在临床使用中，因温度波动或未达到要求而出现问题。审查中可关注技术报告中的相关说明。
（十）有关仪器、试剂配套使用的说明。
生化分析仪产品注册技术审查指导原则
编制说明
一、指导原则编写的目的
本指导原则主要用于指导和规范医疗器械注册审查人员对注册产品的技术审评。
本指导原则旨在帮助审评人员理解和掌握产品原理、结构、主要性能、预期用途等内容，同时让审查人员在产品注册技术审评时统一基本的尺度，以确保上市产品的安全、有效。
二、指导原则编写的依据
本指导原则编写的依据是：《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》（局令16号）、《医疗器械临床试验规定》（局令5号）、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令10号）、《医疗器械标准管理办法》（局令31号）、国家食品药品监督管理局发布的其他规范性文件等法规文件。
本指导原则执行了GB/T 191-2008《包装储运图示标志》、GB 4793.1-2007《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求》、GB 4943-2001 《信息技术设备的安全》、GB/T 14710-93 《医用电气设备环境要求及试验方法》、YY/T 0014-2005《半自动生化分析仪》、YY/T 0316-2008 《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》、YY 0466-2003 《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》、YY 0648-2008/IEC 61010-2-101：2002《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》、YY/T 0654-2008《全自动生化分析仪》。
三、指导原则编写格式
本指导原则正文的层次和目录遵从国家食品药品监督管理局在注册工作会议中给出的具体要求。
本指导原则的语言表述采取提示方式，以利于审评人员直入审查内容。
四、指导原则中部分具体内容的编写考虑
由于科学技术和临床需求的不断发展和变化，生化分析仪的参数组成也在不断的变化，本指导原则按照目前的技术水平和现有的产品，尽可能详细阐述各种参数的最基本的要求。其中的主要技术性能指标依据于国家标准和行业标准。有些参数的技术指标目前没有国家标准或行业标准规定，本指导原则中列出的参数要求参照目前国内产品的平均水平，仅作参考。使用本指导原则的各方应从产品的具体情况和医疗器械风险管理的角度来分析确认产品的技术要求，以确保产品的安全、有效。
五、指导原则编写人员
本指导原则是根据国家食品药品监督管理局医疗器械监管司2008年12月的工作部署，由上海市食品药品监督管理认证审评中心承担起草编写。本指导原则的编写得到了上海市食品药品监督管理局医疗器械注册处、有关方面的专家及相关生产企业的大力支持和帮助。在编写过程中，充分利用各方面的信息和资源，综合考虑产品的现状和发展趋势，结合法规规定，尽量使指导原则科学、全面、实用。
