植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则
一、前言
本指导原则是对植入式心脏起搏器的一般性要求，制造商应依据其具体产品的特性对注册资料内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性判断指导原则中的具体内容是否适用。
用于在特殊临床情况下使用的植入式心脏起搏器，可以不完全适用本指导原则的要求。但是制造商需要在技术文件中说明产品的特征及不适用的理由，并提供相应的证明资料证明其安全和有效性（包括非临床试验及临床试验等相关资料）。
本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
在本指导原则中将植入式心脏起搏器简称为起搏器。
二、适用范围
本指导原则适用于治疗心动过缓、改善心功能等治疗的植入式心脏起搏器。本原则不适用于单纯性的植入式心脏复律除颤器，但是对具有感知和起搏功能的植入式心脏复律除颤器本指导原则的内容可供参考。原则中提及的植入式心脏起搏器是指其脉冲发生器部分，不包括电极导线及附件（密封塞、转矩扳手、引导器、引导钢丝等）的要求。
三、基本要求
（一）技术资料
制造商需要提供关于植入式心脏起搏器的技术说明文件，至少包括以下对产品技术特征的说明。对同一注册单元申报的多个型号产品可以提交不同型号技术特征的对比表，也可提交申报产品与已上市产品的对比信息，说明产品的特点。
1.对起搏器的结构、电路及工作特性的描述，包括：
⑴ 起搏器电路结构图
提供起搏脉冲发生器总体框图及各单元模块的电路框图、流程图，简述各模块的功能等
⑵ 起搏特性：可采用的起搏模式（国际通用标识码）、基本起搏参数
⑶ 起搏定时电路及时序图
⑷ 脉冲输出及调控电路：包括输出波形、输出极性、脉冲宽度、输出幅度调控等
⑸ 感知及调控电路：
包括输入网络、放大、频带、滤波电路、感知阈值调控电路等
⑹ 出厂设置
⑺ 基本功能特性：
产品必须具有的功能特性，包括：起搏、感知、程控功能；遥测及数据传输功能；电池余量指示功能；安全起搏功能
⑻ 特殊功能（如有）：如运动适应功能；心室 /心房节律管理功能；核磁（MRI）兼容、远程监护功能等
⑼ 保护电路：除颤保护电路，抗干扰保护电路，如：滤波电路、奔放保护、起搏模式转换、程控信号识别技术等
⑽ 物理特性：尺寸、重量等
⑾ 内腔接口的设计尺寸及允差
2. 对起搏器植入材料进行描述，如外壳、接头、黏合剂等。提供材料的种类、成分、注册商标（如有）等信息。
3. 说明电池的特征，包括：
⑴ 电池类型
⑵ 电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量
⑶ 电池参数：
起始电压与内阻、放电终了电压与内阻、更换指示时对应的电压及剩余电能
⑷ 不同放电条件下电池放电特征曲线
⑸ 适应的温度范围
4.提供对关键元器件的规格和来源的描述，包括电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储器、传感器等关键电子元器件。
5. 说明起搏器的货架有效期。
6. 提交产品包装及灭菌方法的选择依据。
7. 说明产品的适应证和禁忌证，（建议参考中华心律失常学杂志关于《植入型心脏起搏器的适应证及起搏方式选择的建议》）。
（二） 风险管理
植入式心脏起搏器，作为风险等级高的有源植入式医疗器械，风险管理对保证器械的安全有效是至关重要的。制造商应在起搏器的研制阶段，对产品的有关可能的危害及产生的风险进行估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施，对所有剩余风险进行评价，达到可接受的水平。
1. 对于各种可能的危险，应建立有关危险控制和伤害可能性评估、设计分析和试验研究的文件。制造商应参照YY/T 0316-2008建立植入式心脏起搏器风险管理文档，风险管理文档应包括：
l 风险管理可接受度准则
l 风险管理计划
l 风险管理报告
2. 风险管理活动要求应贯穿于植入式心脏起搏器的整个生命周期，因此，并非只有在产品上市前需要考虑风险管理，对于上市后的产品，仍然需要进行生产和生产后的风险管理，制造商至少要建立以下程序文件来保证风险管理的持续性：
l 不合格品控制程序
l 设计或者工程变更控制程序
l 市场监督和反馈处理程序，以便从不同来源收集信息如使用者、服务人员、培训人员、事故报告和顾客反馈
l 纠正和预防措施程序
起搏器上市后制造商对起搏器风险管理程序及内容进行的任何更改都需要形成文件。
3. 与起搏器相关的具体风险管理内容见附录I 。
（三）注册产品标准
我国现行有效的植入式心脏起搏器的标准是GB 16174.1，但是GB 16174.1等同采用的国际标准ISO 5841-1已经由ISO 14708.2替代，因此本指导原则编制时同时参考了ISO 14708.1和ISO14708.2中相关的内容。
制造商可以在注册产品标准中仅引用GB 16174.1。对于指导原则中要求符合的GB 16174.1之外的试验要求，如需要增加到注册产品标准中的将会在本指导原则中明确注明。
1. 与植入式心脏起搏器相关的主要国标和行标有：
l GB 16174.1 心脏起搏器 第1部分：植入式心脏起搏器
l YY/T 0491 植入式心脏起搏器用小截面连接器
l GB/T 16886系列标准
l GB/T 19633 最终灭菌的医疗器械的包装
2. 注册产品标准应当包括以下内容：
l 起搏器物理特性和结构的描述
l 起搏器的基本电性能指标和基本功能，参见（四）
l 起搏器直接接触人体的植入材料的说明，包括涂层（若有）
l 起搏模式、出厂设置、货架有效期
l 软件名称及版本
l 与灭菌相关的要求和试验方法
l 在本指导原则中建议增加到产品标准中的其他内容
（四）性能指标和特性
1. 电性能参数
⑴ 基本电性能指标，主要包括：
l 起搏模式
l 脉幅(V)
l 脉宽(ms)
l 基本脉冲频率(ppm)、磁频率、干扰转复频率
l 感知灵敏度(mV)
l 不应期(ms)
l 逸搏间期(ms)
l 输入阻抗(Ω)
l 房室间期AVI(ms)
l 室后房不应期PVARP
l 空白期(ms)
l 上限跟踪频率(双腔) ，文氏点频率
⑵ 基本功能，主要包括：
l 电池余量指示
l 噪声转换
l 除颤保护
l 防奔放
l 停振防护功能
l 磁铁反应
l 紧急起搏模式
l 程控与遥测
l PMT抑制功能
制造商应当对起搏器的基本电性能指标和基本功能进行测试。测试时需对每一种电性能指标的最小值、中间值和最高值进行测试。对于双腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都应进行测试。
测试需要在37℃±2℃温度环境下进行，连接一个500±1%欧姆的负载，并设置为制造商推荐的标准设置。基本电性能指标和基本功能指标是必须进行测试的。制造商需对负荷、温度和电池电量最坏组合条件下的电性能指标进行测试分析。
⑶ 特殊功能，例如：
l 运动适应功能
l 心室 /心房节律管理功能
l 远程监护功能等
l 其他特殊功能
对制造商标称的起搏器特定的附加功能和特性参数进行验证试验是制造商的责任。制造商需对标称的特殊功能按照其规范的试验要求和方法进行，并在申报时提供相关资料和结果。
2. 标记
⑴ 脉冲发生器的标记必须符合GB16174.1中4.6.1的要求，永久性的、清晰的标注制造商的名称、地址、型号、序列号、最主要起搏模式（见GB16174.1的附录A）以及下列内容：
如果有一个以上输入/输出连接器端 口，则每个连接器应根据下列内容识别：
l 心室端口标记“V”
l 心房端口标记“A”
l 如适用，标记“S”确认感知端口
⑵ 脉冲发生器的无损伤识别：必须符合GB16174.1的4.6.2的要求。
3. 连接器
⑴ 起搏器采用的IS-1连接器应符合YY/T 0491标准的要求。如采用非IS-1的特殊连接器，制造商应提交对该连接器的设计参数、尺寸的详细描述，并且应制定对该特殊连接器的技术指标要求和试验方法，需要同时提交对试验方法的验证资料。
⑵ 密封性：制造商应说明连接器密封的原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料。
4. 对环境影响的防护
应确保起搏器在正常操作、运输、存储和临床使用的环境条件下能够达到制造商标称的技术指标。
⑴ 对环境应力的防护要求
应按照GB16174.1中5.1.2、5.2.2、5.3.2规定的方法对起搏器进行振动试验、冲击试验、温度循环试验。完成测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数（见GB16174.1中4.4.5h）1）～6）的要求）应与制造商标称的数值一致。
⑵ 避免因大气压变化造成的损坏
起搏器的构造应能够承受运输期间或正常使用期间可能发生的气压上的变化。
制造商应提供相关的设计分析和评估的试验研究资料，包括试验规程和试验方法，以此确认是否符合要求。试验研究要检测历时至少1小时的70 kPa + 5%和150 kPa + 5%绝对压力所导致的起搏器外壳变形效应。
5.避免对患者造成热伤害
当植入时，并且当起搏器处于正常操作状态下或处于单一故障情况下时，该起搏器的外表面的温度不应超过37℃的正常人体温2℃以上。
制造商需提供相应的设计分析及数据来证明产品不会造成热伤害。
6. 起搏器的表面物理特性
脉冲发生器的植入部分不应有导致超出植入手术所致范围以外的反应过度或发炎的表面特征，比如锐角或锐边等，或不应有起搏器正常发挥作用所必须避免的粗糙表面。
在注册产品标准的要求中增加要求并通过检查确认符合性。
（五）生物效应
植入式心脏起搏器的外壳、接头等材料直接与人体组织接触。对于所有直接接触组织和／或体液的已灭菌的脉冲发生器的材料需进行全面生物学评价。制造商应提交对植入材料信息的详细说明，如外壳、接头、黏合剂等材料的类型、成分、商标（如有）等信息。制造商应提交生物学评价报告证明植入材料的安全性。
此外当起搏器按照制造商指定的用途使用时，制造商应对产品中任何可能与体液接触的材料释放的颗粒物质数量进行控制。
对起搏器的生物学评价和释放颗粒物质要求见附件II。
（六）对非离子电磁辐射的防护
由于GB16174.1中6.3条的电磁兼容（EMC）仍在考虑中，鉴于防护电磁影响对起搏器临床使用的重要性，制造商应当提交证据资料证明产品能防护非离子电磁辐射。关于对非离子电磁辐射防护的试验要求和方法详见附件Ⅲ。
（七）抵抗外界干扰的能力
对于植入式心脏起搏器应进行以下干扰源的抗干扰评价，应符合特定的设备设计要求：
1. 避免直接作用于病人的高能电场改变起博器
植入式脉冲发生器应被设计成当其它手术器械（手术热透疗法）产生的杂散高频电流流过人体时不会永久性地影响器械，前提是植入式脉冲发生器不是直接位于切割和反向（高频接地）电极之间。
l 测试：使用RF测试信号发生器（输出阻抗50Ω）。测试信号频率为500kHz，开放环路测试信号脉幅20Vpp。
植入式脉冲发生器应设置为非同步化，起搏频率60次/分。每个输入或输出端口都通过一个100Ω的电阻与信号发生器的有源端口连接（见图126）。植入式脉冲发生器的外壳应直接与信号发生器的另一个端口相连，除非植入式脉冲发生器的外壳被绝缘物质覆盖，这时应将植入式脉冲发生器浸泡在金属容器盛放的9g/l的盐溶液中，而金属容器应该直接与信号发生器的另一端口相连。发放10个脉宽1秒的测试信号，每个信号之间的恢复期为5秒。
图126－抗手术器械产生的高频电流的测试设置
l 符合性确认：如果完成测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数与制造商指定的数值一致，则可以确认符合性。注册产品标准应包括此项要求并通过实验室测试。
2. 避免外部除颤器损坏起博器
起搏器脉冲发生器的设计应保证，在除颤电极不与起搏器电极直接接触的情况下，对患者除颤不会对起搏器造成永久性的影响。
通过GB16174.1的6.1.2的试验予以验证。对结果应当进行分析以确保心脏起博器达到产品说明书和设备标签载明的要求。注册产品标准应包括此项要求并通过实验室测试。
3. 避免其它医疗措施对有源可植入医疗器械的影响
起搏器的设计和构造应能够保证施加诊断超声波能量不会对其造成不可逆的变化。
l 试验：在室温下，将脉冲发生器在水浴中浸泡1个小时，并接受在空间峰值时间平均模式下500 W/m2 + 25W/m2的超声波能量。采用50%+10%的工作周期发送信号。所选频率应选择在2MHz和5MHz之间。
l 符合性确认：制造商应提供由试验研究数据支持的文件，确认符合要求。
（八）软件
起搏器软件与产品的安全有效性密切相关，软件对设备控制的某个错误或故障可能导致患者死亡或严重伤害。这些错误/故障不管是直接的(即软件出现故障，无法按临床要求工作)还是间接的(即对感知信号作出不准确的诊断并作出不适当的行动)，都会造成重大的或危及患者生命的危害。对软件的要求不仅适用于拟申请上市的产品，也适用于已上市的起搏器。
对起搏器软件的详细要求见附录IV。
（九）硬件可靠性
心脏起搏器脉冲发生器部分的硬件主要由电路模块、电池、金属密封外壳和内含电极连接器的高分子材料顶盖等部件组成。制造商提供的硬件可靠性评价材料应能从设计分析、过程控制和试验验证等方面说明各主要部件及产品的可靠性。
l 对于封装工艺的可靠性评价，制造商可以根据本产品实际采用的零部件、材料和封装工艺，从设计分析、过程控制和可靠性试验结果等方面说明该封装工艺的可靠性。
l 如果起搏器厂家所使用某些部件（如电池）是外购的，可以引用部件供应商的有关可靠性评价材料作为该部件可靠性评价的依据。
l 有关电路模块的可靠性分析和预测，本指导意见建议参考国际的相关标准进行。为了提高预测的可信度，电路模块中选用的主要零部件都应有供应商提供的可靠性数据。对于少数无法从供应商获取可靠性数据的零部件，可由起搏器制造商通过加速寿命试验取得数据或引用来自文献的试验结果和/或数据。
建议制造商对起搏器脉冲发生器整机（包括组件，如果其组件也适用）进行可靠性试验，试验及分析应该能证明起搏器制造商标称的预期使用寿命和起搏器的故障率。对试验结果和/或文献进行的数据分析为该设备提供预测的故障率。
脉冲发生器电路和整机的可靠性试验除应满足指导原则中有关环境应力防护功能条款的要求外，还应考虑进行加速寿命试验或寿命试验。有关电路模块的加速寿命试验和结果分析方法，本指导意见建议参考国际的相关标准进行。
制造商所递交的加速寿命试验或寿命试验报告应包括试验材料和方法、数据统计分析方法、结果和讨论等较完整的内容。
（十）动物试验要求
对于新研制的起搏器，在进入人体临床试验之前进行动物试验是必要的。
动物试验目的主要是评价起搏器的有效性、生物稳定性、电特性、生物相容性、安全性。
对于再注册产品中涉及的发生改变的模式或特征，由动物实验可以验证设备的功能、特性时可以进行动物试验。
对起搏器的动物试验要求和分析评价及结论要求详见附录V。
（十一）临床证据
对植入式心脏起搏器进行的临床试验应满足《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验规定》的要求，并且与风险管理过程联系起来考虑。
1．如果拟上市起搏器须进行临床试验，可参考附录VI中对临床试验的要求提交临床试验资料。
2.对已上市的起搏器，如审评审批部门要求，制造商应当对起搏器的安全性和有效性进行研究并提交对起搏器的上市后临床试验或观察报告。参考附录VI中的要求提供临床试验资料。
3.对已上市起搏器进行技术改进和/或增加了新的功能特性的，制造商应当评估改变对起搏器临床使用的影响程度，并提交相关的评估资料。
⑴ 如果制造商采用的新技术和/或增加的功能特性对起搏器临床安全有效性没有产生重大影响，例如增加的功能特性是临床普遍使用的或在已上市的同类产品中进行过临床试验的，制造商可进行适当的评价试验（如动物试验等）证明其安全有效性。
制造商应提交与已上市同类起搏器的技术对比资料，对比资料应能说明起搏器的新技术和/或增加的功能特性是普遍使用的技术或者在其已上市的同类设备中经过临床试验验证。技术资料中应明确对比的同类起搏器的信息，包括对模式或特征涉及的工程技术的详细说明和分析。
对上述要求的资料应进行综合分析并形成临床评估报告，证明改变不会降低临床安全有效性。
⑵ 如果制造商采用的新技术和/或增加的功能特性对起搏器临床安全有效性产生重大影响时，应当对起搏器进行更广泛的研究。制造商应进行针对性的临床试验并考虑进行适当的动物试验（参见附录V）以证明起搏器的安全性和有效性。制造商提交临床试验资料时可参照附录VI的相关内容。
（十二）随机文件
1. 随机文件应当符合GB16174.1中4.4的要求：
l 临床医师手册
l 登记表
l 病人识别卡
l 取出记录表
l 专用技术信息卡
2. 随机文件中还应包括使用说明书（使用说明书可与临床医师手册合并），起搏器说明书应当符合《医疗器械说明书、包装、标签管理规定》，还应包括以下内容：
l 对起搏器的描述
l 存储和运输要求
l 潜在的不良反应，包括：
与患者有关的术后潜在不良反应
与起搏器有关的术后潜在不良反应
l 与电极导线的兼容性
l 随附文件应提供关于起搏器使用的警告标志，包括关于由于起搏器与可能在其它临床手术或治疗过程中使用的其它设备之间互相干预所导致的危险的信息
l 应包括一些警告，关于当植入式脉冲发生器处于本指导原则中有关测试未涉及的环境电场、电磁场和磁场中时的危险。另外，还应包括一些建议，便于临床医生可以考虑告知病人一些特殊器械的潜在影响，如防盗器械、移动电话等。如果需要从体外对已植入起搏器的患者施以有电流通过的治疗，则在随机文件中应警告医生要么对该医疗器械临时关闭，要么在治疗的初期阶段密切监视起搏器的操作情况。
3. 建议制造商提供面向患者的手册，手册中应当包括患者在起搏器植入后在日常活动中应知道的必要信息，以减少发生与病人活动相关的问题。
（十三）包装
根据GB 16174.1中的规定起搏器的包装可分为运输包装、贮存包装、无菌包装。起搏器的包装应符合GB16174.1中的相关要求。参考ISO 14708-1、ISO 14708-2的内容，本指导原则中增加以下对起搏器包装的相关要求。
（1）贮存包装上的标记：
除符合GB16174.1的4.3.1的要求外贮存包装还应当包含以下信息：
l 如果是频率应答型器械，应该指出该植入式脉冲发生器为频率应答型；还应列出最全面的频率应答模式和用于感应器的类型。
l 出厂时的感知、起搏配置（双极、单极、自动调整）。
l 对于植入式脉冲发生器的非编程特征，应增加以下项目：
不应期（毫秒）
AV间期（毫秒）
l 注明植入式脉冲发生器是涂层或是非涂层的。
l 识别植入式脉冲发生器所必需的其它资料和相关特征。
贮存包装应注明起搏器的生产年份和月份。
贮存包装上的标记应对包装内的附件加以识别，如果贮存包装上没有足够的地方，则应在贮存包装内对包含的附件加以识别。
如果起搏器需连接到除本包装内部件以外的医疗器械或附件上，则该贮存包装应注明所需连接器类型和配置要求。
在注册产品标准的要求中增加以上内容并通过检查确认符合性
贮存包装的内部构造应能够对起搏器提供良好的保护，承受如制造商规定的在存储或操作期间发生的掉落（冲击）、堆垛（压缩）、振动和温度引起的危险。
① 应给予贮存包装足够的保护，以避免在贮存或操作期间受到潮湿的影响，导致包装、标记、标签或随机文件出现明显的损坏。
试验方法：应将贮存包装在试验腔内放两天。试验腔内的温度应保持在30℃+2℃。试验腔内的相对湿度应保持在93%+3%。
② 贮存包装上的标记应为永久性标记。
试验方法：将贮存包装上的标记朝上，保持水平，然后在标记中心洒上10毫升水，1分钟后，用柔软湿布将表面的水擦拭干净。进行上述试验后，若标记仍然保持清晰可见，表明符合要求。如果标记在标签上，则用于固定标签的胶粘剂不应有松脱的痕迹，且标签无论在各边上都不应卷曲。
注：仅提供贮存包装上的标记中指定信息以外信息的可去除胶粘条，不需要按照本要求进行检查。
在注册产品标准的要求中增加以上内容并通过检查确认符合性或由制造商提供验证记录确认符合要求。
2. 无菌包装
（1）无菌包装的标记
除符合GB16174.1的4.5.2的要求外，无菌包装还应包含以下信息：
l 如果是频率应答型器械，应该指出频率调制为“开”或“关”
l 出厂时的感应、起搏配置（双极、单极、自动调整）
l 对于植入式脉冲发生器的非编程特征，应增加以下项目：
不应期（毫秒）；
AV间期（毫秒）；
l 说明植入式脉冲发生器是涂层或非涂层的
l 识别植入式脉冲发生器所必需的其它资料和相关特征。
应在无菌包装上注明起搏器的生产年份和月份。
通过无菌包装上的标记应能识别内容物，透明的可看见所装内容物的无菌包装除外。
如果起搏器需连接到除本包装内部件以外的医疗器械或附件上，则该灭菌包装应注明所需连接器类型和配置要求。
（2）无菌包装的构造
无菌包装应符合GB/T19633《最终灭菌的医疗器械的包装》的要求。建议在注册产品标准中增加此项要求，并经过实验室检测确认是否符合要求。
无菌包装的设计应能保证一旦被打开后，能明显看出被打开过的痕迹，即使打开后又重新密封，也能明显看出以前被打开过。
非重复使用包装上的标记应为永久性标记，可通过以下方法进行验证：
l 试验方法：将包装上的标记朝上，保持水平，然后在标记中心洒上10毫升水，1分钟后，用柔软湿布将表面的水擦拭干净。执行上述试验后，若标记仍然保持清晰可见，表明符合要求。如果标记在标签上，则用于固定标签的胶粘剂不应有松脱的痕迹，且标签无论在各边上都不应卷曲。
注：仅提供无菌包装上的标记中指定信息以外信息的可去除胶粘条，不需要按照本要求进行检查。
应在注册产品标准的要求中增加以上内容并通过检查确认符合性或由制造商提供验证记录确认符合要求。
制造商对产品包装的性能参数、接收准则、试验方法、试验过程都应形成文件。
制造商需提供对包装材料的描述，包括对外盒、盖、粘合剂材料的说明，对内包装材料的说明。试验前包装需按程序组装并进行灭菌。
（十四）电池
根据GB16174.1的要求，制造商应在随机文件中给出电池耗尽指标，并按GB16174.1附录C标明电池耗尽指标的特性变化。并且植入式脉冲发生器必须提供至少一个电源指示，用于警告建议更换时间。
GB16174.1中并没有给出对起搏器寿命验证的试验要求和方法。制造商应当提供相关的设计分析验证文件，设计分析验证文件应包括计算方法、计算数据和相关测试实验的数据结果。起搏器的延长服务期（PSP）应该根据制造商指定的条件确定，但必须至少为3个月。
计算最大内部耗用电流条件时的预计使用寿命，脉冲发生器的设置应尽量接近表1中的数值。设置植入式脉冲发生器的脉幅设置应尽量为第一次计算时选择的脉幅的两倍，并重复进行以上计算。
表1－确定预计使用寿命时的设置
|
功能 |
设置 |
|
起搏模式 |
最全面 |
|
脉幅（所有通道） |
2.5V |
|
脉宽 |
0.5ms |
|
基础频率 |
70次/分 |
|
起搏比例 |
100％ |
|
起搏负载 |
500Ω±1％ |
|
传感器状态 |
开启 |
|
适用于起搏模式的数据储存或其它诊断功能 |
开启 |
通过计算建议更换时间之前（植入式脉冲发生器在制造商指定的条件下工作）可利用的电源容量与延长服务期（植入式脉冲发生器在制造商指定的条件下工作）内可利用的电源容量之和来计算电源的有效电容量。制造商应提交电池的放电曲线特性资料和对电池性能的验证资料。电池性能包括：
l 开路电压
l 建议更换时间（RRT）
l 服务终止（EOS）电压
l 有效容量
l 电池内阻数据
（十五）货架有效期
制造商可参考国家食品药品监督管理局技术审评中心的《无源植入性医疗器械货架寿命指导原则》中对植入医疗器械货架有效期的相关要求提供技术文件。
制造商在制定货架有效期的同时必须考虑起搏器植入后能保证合理的临床使用时间。
根据GB16174.1的4.4的要求，制造商至少应证明在最大货架有效期时植入后，当起搏器处于随机文件中制造商公布的标称使用寿命的工作条件下，能达到其公布的标称使用寿命。
四、名词解释
基本术语：GB16174.1中的术语适用于本指导原则。
风险管理：用于风险分析、评价、控制和监视工作的管理方针、程序及其实践的系统运用。
货架有效期：制造商能保证起搏器用于适当的预期用途的存储期限或时期。
延长服务期（PSP）：超过建议的更换时间后，植入式脉冲发生器继续保持制造商指定的原有功能，延长基本的慢些心律失常起搏，这一时期称为延长服务期。
服务终止（EOS）：指延长服务期结束的时间，此后无法确保设计的规格性能
建议更换时间（RRT）：植入式脉冲发生器的电源指示到达制造商设定的状态时，建议更换。（该指示标明已进入延长服务期）
电池可用容量：在“服务终止”之前植入式脉冲发生器能从电源电化学能量中使用的那一部分容量
五、参考文献
《植入型心脏起搏器的适应证及起搏方式选择的建议》--中华心律失常学杂志
ISO 14708-1 Implants for surgery—Active implantable medical devices—Part1: General requirements for safety,marking and for information to be provided by the manufacturer
ISO 14708-2 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 2:Cardiac pacemakers
《Implantable pacemaker testing guidance》
《Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices》
《无源植入性医疗器械货架寿命指导原则》
六、起草单位
国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心
七、附录
附录I ：风险管理
起搏器的设计应能够保证，当单个元件、部分或软件发生故障时，不会引起不能接受的危险。应对由单个故障条件引起的，并与设备各功能有关的危害需加以识别。对于每种危险，其产生伤害的可能性都应进行评估，要考虑各种危险控制，以及对各故障条件引起的伤害可能性进行评估。
一、心脏起搏器在设计开发中的风险管理
1. 在心脏起搏器设计开发的可行性评审阶段，应对心脏起搏器所有的可能的风险进行识别，并初步拟定风险控制措施。该阶段的风险分析结果需作为产品设计输入的一部分。
该阶段风险识别的方法是：
l 根据心脏起搏器的预期用途和安全性特征，识别出可能的风险
l 分析在正常和故障两种条件下，与心脏起搏器有关的已知或可预见的危害文件，估计每个危害处境的风险
l 分析心脏起搏器的可能生物学危害，并评估它的风险。
2. 在心脏起搏器的系统架构评审，或者是设计开发图纸评审阶段，应进行风险管理活动。该阶段风险管理的方法可以采用DFMEA （Design Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法，针对设计零件或系统模块可能产生的风险进行分析。
3. 在心脏起搏器的设计开发工艺评审阶段，应进行风险管理活动。该阶段风险管理的方法可以采用PFMEA （Process Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法， 从产品的生产工艺流程，对于每一加工步骤，列出可能的故障模式并分析它们对患者或操作者的危害。
二、与起搏器特性相关的风险
制造商应从起搏器的诊断功能、起搏特性、输入、输出、安全特性、偶然因素、印刷电路板等方面对起搏器的可能出现的风险进行判别。分析可能导致产品风险的硬件/组件、软件可能的故障模式，并制定解决的措施。以下是对心脏起搏器可能风险的举例但并不受以下内容的限制：
l 输送的脉幅或脉宽自编程值下降超过可接受范围
l 过度感知/欠感知
l 不适当的起搏频率
l 过度电流输送到心脏。
l 可导致错误起搏治疗、处方或临床干预的误导性信息。
l 由于特殊算法失效或者两个或多个算法相互作用导致的输出意外减少
l 在选取时间内（如3秒）没有开始输送被标记为应急用途的治疗
l 意外禁用起搏治疗 （模式转换、安全起搏、频率失控保护等）或者互锁（上限频率大于下限频率等）。
l 意外输送旨在终止心动过速的治疗。
l 没有输送所需要的旨在终止心动过速的治疗。
三、与起搏器相关的的潜在危险
下面列出了起搏器常见的潜在危险，但并不受以下危险的限制：
1. 产品产生的能量危险
l 电能，过高的漏电流会对患者产生危险
l 热能，引起人体组织过热或导致烧伤
l 电磁场，起搏器向外辐射的电磁场影响其他医疗器械
2. 由使用产品引起的生物危险
l 非无菌起搏器导致患者感染或死亡
l 植入材料生物不相容性
l 错误输出，不能正确起搏或导致患者伤害或死亡
l 对心脏或主要血管的损伤，与电极导线不能输送超过需要的电流造成患者伤害
l 由于废物或装置处置引起的污染
3. 工作/储存环境引起的危险
l 由于静电放电引起起搏器故障导致患者损伤
l 电磁干扰会导致起搏器误动作
l 在规定的温度和湿度范围外储存/工作的可能
l 因碰撞、自由跌落或振动引起的意外机械损伤
l 材料不能保持生物稳定性，植入材料在产品寿命期内出现降解
l 传输的数据发生破坏，导致错误的感知、起搏和程控，必须保证传输信息和命令的准确
4. 与使用装置相关的危险
l 错误操作
l 标签不足或不正确
l 技术规范不完善
l 警告信息不全或不恰当
l 培训（材料可用性、要求等）
l 与成功完成预定的医疗手术所必要的其它装置、产品等不兼容
5. 由于装置维护和老化引起的危险
l 无法指示装置寿命终止
l 包装不合适性使装置受到污染、劣化、损坏等的保护
附录II：生物效应
一、植入材料的生物学评价
制造商可参考国食药监械[2007]345号文件《关于医疗器械生物学评价和审查指南》出具《生物学评价报告》。
1．关于《生物学评价报告》
报告中应包括化学分析数据和毒性数据，应提供来源于供应商的材料成分、规格和对起搏器的所有接触材料的定性和定量信息。此外，还应提供试验的所有的方法、结果和控制材料，以便于对研究的结论进行独立的评估。试验浸提的方法应详细描述，如果从提取物中获得了毒性反应，则接下来应该进行对提取物的化学分析以确定毒性化合物的成分。
如果制造商在《生物学评价报告》说明一种材料已经在目前市售的起搏器上使用了很长一段时间，可要求不进行生物相容性试验。制造商有责任提供足够的理由和证据证明不需要进行进一步生物相容性试验。制造商可以以出版物或其他合法资料的形式提交可用的信息和数据，这些出版物和资料必须能够证明在与本附录的生物学试验同样或等价的试验中该材料是无害的。制造商需要对所有可能会影响生物相容性试验结果的拟上市产品的所有配方、制造或处理（包括灭菌）方法的改变进行确认。
2．《生物学评价报告》中的生物学评价试验可参考以下内容进行：
⑴试验原则：
应当考虑灭菌对于起搏器材料和潜在的可滤出物的影响，以及因灭菌可能产生的毒性副产品。生物相容性试验应当对经灭菌后最终产品或代表性样品上进行。灭菌后的最终产品和来自灭菌最终产品的可滤出材料的化学分析应在毒性试验之前进行。采用几种材料的应分别进行生物学试验。
⑵试验要求及项目
生物相容性试验应依照GB/T 16886系列标准进行。起搏器属和组织接触体内永久植入器械。对起搏器应进行但不限于以下试验：
A）细胞毒性试验：
采用细胞培养技术测定材料和材料提取物对细胞引起的细胞溶解（细胞死亡）、细胞生长抑制和其它毒性作用。实验宜采用敏感的MTT法，要求毒性评价不大于2级。
B）致敏试验：
采用诸如豚鼠最大化试验评估材料的致敏可能性。要求无致敏反应。
C）植入试验：
用外科手术法，将最终产品或样品植入预定植入部位或组织内，在肉眼大体观察和显微镜检查下，评价对活体组织的局部病理作用。植入试验应采用阴性对照品。植入时间至少12周。
D) 遗传毒性试验：
采用哺乳动物和非哺乳动物的细胞培养或其他技术测定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的改变、以及DNA或基因的其他毒性。
遗传毒性宜采用AMES试验和小鼠淋巴瘤基因突变试验。如果以上两个试验出现阳性结果时可以进一步采用动物体内试验如小鼠骨髓细胞微核试验。
E) 溶血试验
测定材料在体外引起的红细胞溶解程度。根据GB/T16886.4进行试验。溶血率应不超过5%。
F）皮内刺激试验
测定材料浸提液的局部刺激作用。刺激指数应不超过1.0。
G）全身急性毒性试验
测定材料浸提液对动物的全身急性毒性反应。应选用静脉注射法。不应观察到全身急性毒性反应。
H）亚慢性毒性试验
测定材料浸提液对动物的全身亚慢性毒性反应。应选用静脉注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不应观察到全身亚慢性毒性反应。
I) 热原试验或细菌内毒素试验
根据相关标准的要求进行。起搏器应符合无热原要求或细菌内毒素应不超过20EU/件。
二、颗粒物质的释放
制造商应提供证明资料和结果或通过进行型式检测证明起搏器与体液接触的材料不释放超过以下规定的颗粒物质。通过下述试验验证产品是否符合要求。
1. 试验方法：
在无菌条件下将起搏器从一次性包装中取出。将起搏器浸入盐溶液中，(盐溶液浓度约9g/l，并适于注射)，装在一个中性玻璃容器中。盐溶液的体积（毫升）是可植入部分表面积（cm2）数值的5±0.5倍。容器用玻璃塞封闭，在37℃±2℃环境下保持8到18小时，整个过程中不停搅动溶液。必须使用同批盐溶液制备同样容积的参考样品，以同样的方法保持并搅动。使用合适测量颗粒大小的仪器（例如应用光阻原理的仪器）比较测试标本和参考样本槽中的液体。
2. 试验结果确认：
如果与参考样品相比，测试标本中大于5.0μm的颗粒不超过100个/ml，大于25μm的颗粒不超过5个/ml，则可以确认符合要求。
GB16174.1等同采用的ISO 5841-1标准已经由ISO14708-2替代，本指导原则引用了ISO14708-2中对非离子电磁辐射防护的内容。制造商应当提交完成的该部分的测试资料，测试应由有能力的实验室完成。
一、要求
植入式心脏起搏器不应因为外部电磁场造成的电气敏感性而产生损坏，包括器械故障、器械损坏、器械发热或者导致病人体内局部感应电流强度增加从而对病人造成危害。
如果完成第二项试验中的测试程序后，植入式心脏起搏器各项基本电性能参数符合制造商说明的性能规格，则可以确认符合性。
对于植入式脉冲发生器的所有设置，所有保护要求都需要符合，但第二项试验中的第3条和第4条中制造商规定的灵敏度设置不应该包括在内。
并不意味着需要对所有起搏器的设置组合都进行测试，但是至少应对制造商的出厂设置值应该全部进行测试。
二、试验
1 局部感应电流强度试验
植入式脉冲发生器的构造应该可以避免周围电磁场在病人体内造成有害的局部感应电流强度增加。
注：下面的测试是针对心脏内信号感知的兼容性。测试过程中应关闭任何其它的生理传感器，除非有特殊规定。
测试设备：
使用图GG.101介绍的组织等效接口电路；图GG. 103介绍的低通过滤器；两个示波器，标称输入阻抗1MΩ；测试信号发生器，输出阻抗50Ω。
注：必须注意测试信号发生器本身不能产生低频成分
测试信号：
使用两种形式的试验信号。
试验信号1应为峰-峰值为1V的正弦信号。其频率，或是以每分钟10倍频程的速率在16,6 Hz到20 kHz范围内扫频，或在16,6 Hz和20 kHz范围内，每十倍频程至少施加四个不同的、等间隔的频率，每十倍频程平均驻留时间至少60s。
试验信号2应是一个频率为500 kHz正弦载波信号，带有130Hz 连续调幅 (双边带载波) [见图1]。 调制信号的最大峰峰值电压应为2 V。调制系数(M) 应为95%，M由下式得出：
试验方法：
试验信号发生器应连接到接口电路的输入口C，如图2所示。试验信号应使用连接到监测点D的示波器进行测量。
使用通过低通过滤器连接到测试点K的示波器测量感应电流，如图2所示（见图GG.103）。使用测试信号1时，低通过滤器设置为旁路模式。
除非需要消除由干扰信号发生器产生的杂散低频信号，接口电路中的电容Cx （见图GG.101）应旁路掉。
注：不强制要求必须在刺激脉冲前10ms和后150ms的时间内测量电流。
植入式脉冲发生器应根据情况归入以下4组中的一组或多组：
l 单腔单极植入式脉冲发生器为a)组；
l 多腔单极植入式脉冲发生器为b)组；
l 单腔双极植入式脉冲发生器为c)组；
l 多腔双极植入式脉冲发生器为d)组。
注：双腔应根据器械的可编程性在单极和/或双极模式下进行测试，适用时应进行相互转换。
未进行测试的植入式脉冲发生器端口应通过一个电阻连接到测试通道上，电阻的R值按照制造商的规定设在10kΩ至100kΩ之间。
a) 组：植入式脉冲发生器应连接到组织等效接口电路的配对输出F和G上（如图3所示），输出J连接到外壳。
b) 组： 植入式脉冲发生器的每个输入/输出应依次连接到组织等效接口电路的配对输出F和G上（如图4所示），输出J连接到外壳。
c) 组：植入式脉冲发生器连接到组织等效界面电路的配对输出F和G上（如图5所示），输出J连接到外壳，测试共模的性能。
测试差模性能时，将试验信号的幅度降低到十分之一。植入式脉冲发生器应连接到组织等效接口的耦合输出端F和G与输出端J之间（如图6所示）。
d) 组：植入式脉冲发生器的每个输入/输出依次连接到组织等效接口电路的配对输出F和G上（如图7所示），输出J连接到外壳，测试共模性能。
测试差模性能时，将试验信号的幅度降低到十分之一。植入式脉冲发生器的所有输入/输出端应轮流连接到组织等效端口的耦合输出端F和G与输出端J之间（如图8所示）。
连接在测试点K的示波器上读出的峰峰电压除以232Ω就是电流值（r.m.s）。
如符合以下条件，则可以确认符合性：
l 对于测试信号1，测量出的电流不超过表1的指定值，
l 对于测试信号2，130Hz调制频率的电流不超过50μA rms。
|
频率 |
电流 rms |
|
16.6Hz≤f≤1kHz |
50μA |
|
1kHz≤f≤20kHz |
50μA*f/1kHz |
2器械永久性故障试验
植入式脉冲发生器的构造应可以避免周围连续波电磁场导致的（电磁场消除后）器械永久性故障。
注：下面的测试是针对心内信号感知的兼容性。测试过程中应关闭任何其它的生理传感器，除非特殊规定。关于这些传感器的测试尚在考虑中。
试验设备：
使用图GG.102规定的组织等效接口电路；两个示波器，输入标称阻抗1MΩ；一个测试信号发生器，输出阻抗50Ω。
测试信号：
试验信号应为连续正弦信号，或以每分钟十倍频程的速率在16,6 Hz到140 kHz频段内扫频，或在16,6 Hz和20 kHz范围内，每十倍频程至少施加四个不同的、等间隔的频率，每十倍频程平均驻留时间至少60s。频率f ，在16,6 Hz和20 kHz之间，其峰-峰值幅度Vpp应为1 V。对于值在20 kHz和140 kHz之间的频率f ，Vpp 应为1V×增长因子m ，m由下式得出
测试程序：
测试信号发生器通过输入C接入接口电路，如图9所示。通过连接在监测点D的示波器测量测试信号。植入式脉冲发生器的工作状态记录在连接到监测点K上的示波器。
植入式脉冲发生器应根据情况归入以下4组中的一组或多组：：
l 单通道单极植入式脉冲发生器为a)组；
l 多通道单极植入式脉冲发生器为b)组；
l 单通道双极植入式脉冲发生器为c)组；
l 多通道双极植入式脉冲发生器为d)组。
注：双极通道应按照器械的可编程性在单极和/或双极模式下进行测试，适用时应进行相互转换。
a) 组：植入式脉冲发生器应连接到组织等效接口电路的配对输出H和I上（如图10所示），输出J连接到外壳。
b） 组：植入式脉冲发生器的每个输入/输出应平行地连接到组织等效接口电路的配对输出F、G和H、I上（如图11所示），输出J连接到外壳。
c) 组：植入式脉冲发生器应连接到组织等效接口电路的配对输出H和I上（如图12所示），输出J连接到外壳，测试共模的性能。使用减弱至十分之一脉幅的测试信号测试差模性能。植入式脉冲发生器应连接到组织等效接口电路的配对输出H、I和输出J之间（如图13所示）
d) 组：植入式脉冲发生器的每个输入/输出应连接到组织等效接口电路的配对输出F、G、H和I上（如图14所示），输出J连接到外壳，测试共模的性能。使用减弱至十分之一脉幅的测试信号测试差模性能。
植入式脉冲发生器的每个输入/输出应依次连接到组织等效接口电路的配对输出H、I和输出J之间（如图15所示）。未进行测试的植入式脉冲发生器端口可以通过电阻连接到测试通道的等效端口上，电阻的R值应为10kΩ至100kΩ之间。 
使用指定的测试信号后，如植入式脉冲发生器测试之前的功能没有发生变化，则可以确认符合性，。
3 连续波电磁场导致的器械故障试验
当暴露在电磁场中时，植入式脉冲发生器的构造应可以避免周围连续波电磁场导致的器械的持续故障。
注：下面的测试针对心内信号感知的兼容性。测试过程中应关闭任何其它的生理传感器，除非特殊说明。关于这些传感器的测试尚在考虑中。
试验设备：
使用图GG..102规定的组织等效界面电路；两个示波器，输入标准阻抗1MΩ；一个抑制型信号发生器，输出阻抗不超过1kΩ，其产生的模拟心脏信号应如图FF.103；一个测试信号发生器，输出阻抗50Ω。
测试信号：
测试信号应为连续正弦曲线信号，每10倍频程使用至少4个完全不同的频率，频率在16.6Hz与167kHz之间。对每个选定的频率测试信号的脉幅应从0逐渐增加到最大1V（峰-峰值）。
测试程序：
测试信号发生器应通过输入C连接到接口电路，如图16所示。通过与界面电路监测点D相连接的示波器测量测试信号。
通过连接到监测点K的示波器记录植入式脉冲发生器的工作状态。
植入式脉冲发生器设置为最高灵敏度（最敏感设置），除非植入式脉冲发生器的标签上有明确的警告：该设置时测试信号会影响植入式脉冲发生器。这种情况下，植入式脉冲发生器应该设置为符合标准的最高灵敏度。其它参数应设置为使测试者能够观察到植入式脉冲发生器探测到测试信号这一时刻。
当无法区分干扰模式和非干扰模式时，应使用起搏模式和同步模式来测试植入式脉冲发生器
植入式脉冲发生器应设置为同步化模式，由连接到接口电路测试点E（如图15所示）的抑制型信号发生器发出的信号控制。信号脉幅应设置为刚好能同步化植入式脉冲发生器的信号脉幅的两倍；信号间期应为800ms或出厂时程控的基础脉冲间期的90%，取两者中较短者。
注：应在未施加试验信号的情况下让植入式脉冲发生器与抑制信号发生器同步。
使用减弱至十分之一脉幅的测试信号测试差模性能。
植入式脉冲发生器应按照2的要求归入4组中的某组，并按图10、图11、图12和图13，或图14和图15与组织等效接口电路相连。
当测试条件按要求变化时，如果植入式脉冲发生器能继续按照设置工作，或按照制造商说明的干扰模式工作，则可以确认符合性。
对于一些测试条件值，当植入式脉冲发生器从设置模式转变为干扰模式,或从干扰模式转变成设置模式时，停止的时间不应超过预设间隔的两倍，除非模式转换在测试信号电压改变两倍之内完成。
4 对起搏器性能的影响
植入式脉冲发生器的结构设计应可以避免常见的电磁场影响器械的临床性能。
注：下面的测试针对心内信号感知的兼容性。测试过程中应关闭任何其它的生理传感器，除非特殊规定。关于这些传感器的测试尚在考虑中。
植入式脉冲发生器在单极和双极模式都应设置为制造商标称的符合此标准的最敏感状态。对于1kHz以上的频率，符合性可接受的单极感知模式的最低灵敏度设置为2.0mV，双极感知模式的最低灵敏度设置为0.3mV，或者采用出厂时的灵敏度设置，取两者中更灵敏的值。
当植入式脉冲发生器在运行时不能区分自动模式和干扰模式，实验应在其起搏模式和同步模式下进行。植入式脉冲发生器应设置为由抑制型信号发生器发出的信号控制的同步化模式。信号脉幅应设置为刚好能同步化植入式脉冲发生器的信号脉幅的两倍；信号间期应为800ms或出厂时程控的基础脉冲间期的90%，取两者中较短者。
（1）对16.6Hz-150kHz范围内的信号的抗扰性
试验设备：
使用图GG.102规定的组织等效接口电路；两个示波器，标称输入阻抗1MΩ，＜30pF，其中与接口电路输出D相连接的示波器的带宽至少为20MHz；一个抑制型信号发生器，输出阻抗不超过1kΩ，可以释放图FF.103规定的信号形式；一个测试信号发生器，输出阻抗50Ω。
测试信号：
试验信号：试验信号应为调制信号，载波频率 f 在16.6 Hz和150 kHz之间。载波应在零幅处开闭，开启时间100ms，关闭时间600ms（见图17）。脉冲开始和终止于载波电流的零位，仅使用完整的载波周期。
测试信号脉幅（Vpp）被定义为开路电压的峰峰脉幅，开路通过组织界面的输出以驱动植入式脉冲发生器。根据表2的定义，测试信号脉幅Vpp应该是载波频率f的函数。
|
频率 |
Vpp |
|
16.6Hz≤f≤1kHz |
2mV |
|
1kHz≤f≤3kHz |
2mV×（f/1kHz）2 |
|
3kHz≤f≤150kHz |
6mV×f/1kHz |
表2－频率范围16.6Hz-150kHz的峰峰脉幅电压Vpp
试验方法：
测试信号发生器应通过输入C连接到组织等效接口电路，如图16所示。通过连接到监测点D的示波器测量测试信号。植入式脉冲发生器的工作状态记录在连接到监测点K的示波器上。
除非需要消除干扰信号发生器产生的虚假低频信号，接口电路上的电容CX （见图GG.102）应旁路掉
调制信号应在16,6 Hz到150 kHz频段内，每十倍频程至少60s平均分布的驻留时间，每十倍频程至少取4个完全分开，等间隔的频率点。（Vpp可由组织接口连接点D直接测量。）
注1：必须注意，干扰发生器本身不能产生低频成分。
注2： 应在未施加试验信号的情况下让植入式脉冲发生器与抑制信号发生器同步。
如果测试的植入式脉冲发生器为多通道器械，应进行程控以减少通道之间发生干扰的可能。
应使用减弱至十分之一的测试信号测试差模式性能。植入式脉冲发生器根据27.3的要求归入四组中的某组，并按照图10、11、12和13，或图14和15与组织等效接口电路相连。
如果植入式脉冲发生器始终按照其设置模式工作，不受调制信号的影响，则可以确认符合性。
上述灵敏度设置的植入式脉冲发生器在频率达到1kHz时起搏方式会发生改变，如果随机文件中提供了正确的警告信息，则应确认符合性。
（2）对150kHz-10MHz范围内的信号的抗扰度
测试器械：
使用第4条（1）中的设备。
测试信号：
测试信号应为调制信号，载波频率f在150kHz-10MHz之间。应使用130Hz的正弦波进行幅度调制，产生脉宽为100ms的调制脉冲。脉冲间期T为脉冲起点之间的时间（见图18）。
调制脉冲应在载波信号的零点开始或中止（因此闭合线以100％值开始和中止）。脉冲包括13个完全的调制循环。调制系数M应为95%，其中：
测试信号脉冲间期（T）应设置为700ms±50ms。
测试信号脉幅（Vpp）被定义为开路电压的峰峰值，此电压通过组织接口的输出端驱动植入式脉冲发生器测试信号脉幅Vpp应该是载波频率f的函数，如表3所述。
|
频率 |
Vpp |
|
150Hz≤f≤167kHz |
6mV×f/1kHz |
|
167kHz≤f≤1MHz |
1V |
|
1MHz≤f≤10MHz |
1V×f/1MHz |
试验方法：
调制信号应在150 kHz到10 MHz频段内，每十倍频程至少60s平均分布的驻留时间，每十倍频程至少取4个完全分开，等间隔的频率点。（Vpp 可由组织接口连接点D直接测量。）试验布置和方法的其它方面与第4条（1）相同。
如果植入式脉冲发生器始终按照其设置模式工作，不受调制信号的影响，则可以确认符合性。
（3）对10MHz-450MHz范围内的信号的抗扰度
试验设备：
使用图GG.104规定的组织注入电路；1号示波器，输入阻抗50Ω，准确度±10％，带宽不小于450MHz；2号示波器，标称输入阻抗1MΩ；一个抑制型信号发生器，输出阻抗不超过1kΩ，其提供ISO14708-2中图FF.103规定的信号；一个测试信号发生器，输出阻抗50Ω。
测试信号：
测试信号应为调制信号，其形式同第4条（1）（见图18）所定义。调制信号应使用载波频率20MHz、50MHz、100MHz和200MHz，每个频率停留时间不少于15s。测试信号脉幅（Vpp）定义为开路电压的峰峰值，此电压通过注入网络的输出端(F, G) 驱动植入式脉冲发生器测试信号脉幅Vpp应为10V。
试验方法：
测试信号发生器应通过输入C接入注入电路，如图19所示。调整测试信号发生器，通过连接于监测点D的1号示波器测量测试信号脉幅（Vosc），乘以注入电路校准系数后与要求的测试信号脉幅Vpp相同，校准系数根据附录II确定。
注：测试信号的峰峰电压脉幅Vpp不能在测试过程中通过注入电路的任何连接器直接测量。必须要通过连接器D的电压Vosc乘以附录II中规定的校准系数m计算得到。
输出F、G和植入式脉冲发生器之间的连接应为铜条，铜条宽≥5mm、长≤50mm（不包括插入器械的标准连接器管脚的长度）。注入网络中不使用的端口应匹配50W的阻抗
单极植入式脉冲发生器应连接于注入电路的输出F（如图148所示），共轴馈电的外编织层与器械外壳相连。多通道器械的每个通道应依次进行测试，不进行测试的通道应关闭，并与500Ω的负载（RL）相连（见图20）。
双极植入式脉冲发生器应连接于注入电路的输出F和G（如图149所示），共轴馈电的外编织层与器械外壳相连。多通道器械的每个通道应依次进行测试，不进行测试的通道应关闭，并与500Ω的负载（RL）相连（见图21）。
如果植入式脉冲发生器能够始终按照其设置模式工作，不受调制信号的影响，则可以确认符合性：。
（4）对450MHz－3GHz范围内的信号的抗扰度
试验方法：
植入式脉冲发生器提供一个馈通滤波器，在450, 600, 800, 825, 850, 875, 900, 930, 1 610, 1 850, 1 910, 2 450,和3 000 MHz频率点上，通过一个50W的源阻抗或在一个平衡的50W系统中来测量，如果所有通过屏蔽的连接和滤波器能证明插入损耗大于30 dB，则不需要实验。
方法：植入式脉冲发生器应按照AAMI PC69条款6规定的测试程序进行测试。
如符合以下条件，则可以确认符合性：
l 通过检查制造商提供的馈通滤波器的设计分析文件，包括测试研究的数据和计算结果等。
l 植入式脉冲发生器在各个测试频率下都符合AAMI PC69 6.5中适用的性能标准。
5 植入式脉冲发生器应不会受静电磁场（最高通量密度1mT）的影响。
试验方法：
使用一个测试信号发生器，可以提供ISO14708-2附录FF、图FF.103描述的信号波形；一个示波器；51kΩ±1%和500Ω±1%的电阻；一个励磁线圈，能够在植入式脉冲发生器占用区域产生通量密度最高达1mT±0.1mT的恒定磁场。
试验方法：
将一个500Ω±1%的负载电阻（RL）R连接于端口S和T之间（见图22），监测示波器连接于端口S。测试信号发生器的信号应通过51kΩ±1%的输入电阻电（R）注入端口S。
对于单极植入式脉冲发生器，输出S应连接于测试通道的端口，输出T应连接于植入式脉冲发生器的外壳。
对于双极植入式脉冲发生器，输出S和T应连接于测试通道的端口。不进行测试的通道应负载一个500Ω±1%的电阻。
植入式脉冲发生器应设置成与信号发生器产生的信号同步。试验信号的幅度应是受试脉冲发生器刚好同步的幅度的两倍
植入式脉冲发生器所在区域的磁场应被设置为通量密度1mT±0.1mT。
在保持与测试器械相连接的同时，植入式脉冲发生器应被放置于线圈中心，并使其最敏感的轴向平行于线圈的轴线。磁场应保持至少1分钟。
注1：注意避免使用钢丝圈。
注2：应在无植入式脉冲发生器状态下测量磁场。
当施加磁场时，如果植入式脉冲发生器持续抑制，则可以确认符合性。
6 暴露于强静电磁场（最高通量密度10mT）后，植入式脉冲发生器的功能应不受影响。
试验设备：
使用一个励磁线圈，能够在植入式脉冲发生器占用区域产生通量密度最高达10mT±1mT的恒定磁场。
试验方法：
植入式脉冲发生器应被放置于线圈中心，使其最敏感的轴向平行于线圈的轴线。
磁场通量密度应设置为1mT。应将场通量密度逐渐增加至10mT，并保持至少1分钟。然后逐渐降低至零。
注：如果在植入式脉冲发生器占用区域不能达到最大通量密度为10mT±1mT的恒定磁场，需要重新放置植入式脉冲发生器后重复测试。必要时需多次重复测试，以确保整个器械暴露于10mT的场通量密度中。
如果在去除磁场后5秒钟内，植入式脉冲发生器功能无需调整即可恢复至测试前状态，则可以确认符合性。
7 植入式脉冲发生器的构造应能够保证周围随时间变化的磁场不会造成（磁场消除后）植入式脉冲发生器发生故障。
试验设备：
使用一个辐射线圈，直径≥12cm并且超过脉冲发生器最大径50％；一个校准线圈，直径≤4cm。辐射线圈应通过一个信号发生器供能。
测试场：
测试磁场H应在频率f进行正弦调制，其关系如表4。
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f |
H rms（最小值） |
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1 kHz ≤ f ≤ 100 kHz |
150 A/m |
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100 kHz ≤ f ≤ 140 kHz |
150 A/m *100 kHz/f |
试验方法：
使用校准线圈确定作用于辐射线圈的信号电平，使辐射线圈中心能够产生磁场H（见图23）。去除校准线圈。
将植入式脉冲发生器的中心放置于磁场密度校准点。根据制造商规定的方法负载植入式脉冲发生器电极导线界面的心脏电极导线端口，应注意尽量减少连接器的环形面积。通过在要求的频率范围以最大速度每分钟10倍频程扫描测试信号，或者使用4个完全不同间隔频率的测试信号，平均分布停留时间，每10倍频程至少60s，以产生所要求的磁场。
注：应仔细观察，当施加或去除测试信号时应缓慢增加或降低磁场密度。
重新放置植入式脉冲发生器，使其第2条垂直轴平行于辐射线圈轴，再次产生磁场进行测试。然后使第3条垂直轴平行于辐射线圈轴重复测试。
确认符合性：
使用指定的测试信号后，植入式脉冲发生器功能恢复至测试前状态。
8. 接口电路说明
l 用于电流测试的组织等效接口电路
注意：必须小心组织界面的构成，以免在组织界面回路中发生电流干扰。
C 输入（测试信号）
D监测点（测试信号）
图GG.101-用于电流测试的组织等效接口电路
l 用于故障测试的组织等效接口电路
C 输入（测试信号）
D监测点（测试信号）
E输入（抑制起搏器）
K监测点（植入式脉冲发生器）
l 低通过滤波器
A输入
B输出
开关向上：旁路模式
图GG.103-用于衰减测试信号中500KHz成分的低通过滤波器
C 输入（测试信号）
D监测点（测试信号）
E输入（抑制起搏器）
E’输入或终止
F 输出到植入式脉冲发生器
K监测点（植入式脉冲发生器）
K’ 监测点（植入式脉冲发生器）或终止
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R1 68 Ω (2 W) |
R4 560 Ω |
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R2 82 Ω (1 W) |
C1 15 nF |
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R3 120 Ω |
CX 参见ISO14708-2的附录HH |
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R1 68 Ω (2 W) |
C1 15 nF |
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R2 82 Ω (1 W) |
C2 180 pF |
|
R3 120 Ω |
CX 参见ISO14708-2的附录HH |
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R4 560 Ω |
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R5 56 kΩ |
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R61MΩ |
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R1 4.7 kΩ |
C1 22 nF |
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R2 15kΩ |
C2 6.8 nF |
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R3 47kΩ |
C3 2.2 nF |
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R1 56kΩ |
R2 500Ω |
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Bias tee C=120pF ，L=0.5mH |
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除非说明，所有使用的电阻器均为低电感薄膜电阻，容差为±2%，额定功率为0,5W；所有电容器均为陶瓷介质电容，容差为±5%。
附录IV：软件
一、制造商有责任对起搏器的软件进行确认和验证。
l 验证：是指通过检查和提供客观证据确定已满足了规定的要求。
在软件开发环境中，软件验证就是确定某个特定阶段的开发输出满足该阶段所有的输入要求。软件测试就是几种验证活动中的一种，目的就是确定软件开发输出满足其输入要求。
l 软件确认：是指通过客观证据确定软件符合用户的需要和设备的预期用途。
软件确认是最终设备的设计确认的一部分。它包括软件在其真实或模拟使用环境中（如适当，包括整合到最终设备中）正确运行的检查。软件确认主要取决于全面的软件测试以及先前在软件开发生命周期的每个阶段完成的其它验证任务。计划、验证、可追溯性、配置管理以及很多其它方面的良好软件工程规范都是支持软件确认结论的重要活动。
二、与软件有关的文件
制造商提供的有关软件的文件应该与植入式心脏起搏器的预期用途、危险程度一致。本指导原则中建议提交的这些文件通常与制造商在起搏器设备软件的开发过程中正常生成的文件相同。因此，在一个正确管理和备有证明文件的医疗设备软件开发环境中，这些建议提交的文件很可能是产品开发文件的副本。
下表概述了我们建议提交的文件类型和范围。建议是将起搏器软件判定为重大的危险程度做出的。在后面章节中对建议提交的文件进行了解释。
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软件文件 |
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软件描述 |
软件特性和软件运行环境的简要概述。 |
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设备风险分析 |
以表格的形式描述确定的硬件和软件的风险，包括严重度的评价和风险降低。 |
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软件需求说明书（SRS） |
软件需求说明书 |
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结构设计图 |
功能单元和软件模块详细叙述，可能包含状态图和流程图。 |
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软件设计说明书（SDS） |
软件设计说明书 |
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可追溯性分析 |
需求、规格、确定的风险和风险降低、验证和确认测试中的可追溯性。 |
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软件开发环境描述 |
软件生命期开发计划的概述。表，开发过程中生成的带有注解的控制文件列包括配置管理和维护计划文件。 |
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验证和确认文件 |
从模块、集成和系统方面对V&V活动进行的描述。模块、集成和系统级的测试草案，包括合格/不合格标准、测试报告、概要以及测试结果。 |
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修订级别史 |
修订史日志，包括发行版本的编号和日期。 |
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未解决的异常（Bug或缺陷） |
软件残留异常列表，附带残留异常对包括操作者使用和人为因素的安全性或有效性的影响说明的注释。 |
软件描述
建议您提供一个全面的由软件控制设备功能的综合性概述，并描述预期的运行环境。建议以段落格式提供信息，并重点说明主要的或运行方面重要的软件特征。软件描述应该包含以下方面的信息：
程序设计语言
硬件平台
操作系统（如适用）
使用的非定制软件（如适用）
设备风险分析
建议对起搏器软件提交一份“风险分析”。该“风险分析”应该考虑所有与设备预期用途有关的设备风险，包括硬件和软件风险。建议以表格的形式表示这些信息，表格中的每一个行的栏目代表一个确定的风险。此文件可以是从一个全面风险管理文件中摘取的有关软件项目的摘要，例如，YY/T0316-2008中描述的“风险管理概要”。 在风险分析表格中，每行栏目中应该包括：
风险事件的识别
风险的严重性
产生风险的原因
控制措施（例如：警报、硬件设计）
采取的纠正措施，包括用来消除、降低或警告风险事件的设备设计/要求方面的说明，以及
控制方法被正确执行的确认。
当进行风险分析时，我们建议您应该针对所有可预见的风险，包括那些有意的或无意的误用设备引起的风险。
软件需求说明书
软件需求说明书（SRS）将软件需求文件化。这通常包括软件的功能、性能、接口、设计、实现和其它方面的软件需求。实际上，此文件有效地描述了这个软件设备企图是做什么。一些可能会包含在SRS中的典型需求示例描述如下：
n 硬件需求：
硬件需求通常包括：
微处理器
存储设备
传感器
安全装置
通讯装置
程序设计语言需求
程序设计语言需求包括程序大小要求或限制，以及内存泄露管理方面的信息。
接口需求：
接口需求通常包括起搏器设备部件之间的通讯和与用户的通讯，例如：
程控仪
家庭监护通讯装置
软件性能和功能的需求
软件性能和功能的需求包括用于感知、起搏、程控、警报、分析的算法和控制特征，以及用全文参考资料或支持性临床数据进行的解释（如有必要）。软件性能和功能要求也可以包括：
软件导致的设备限制
内部软件测试和检查
错误和中断处理
故障检测、容错和恢复特性
安全需求
定时和内存要求
非定制软件的识别，如适用
结构设计图
此文件通常是一个流程图，或者是软件设备中主功能单元之间关系的类似描述，包括与硬件和与数据流（例如网络）的关系。通常，此文件中不必包含每个功能调用和模块。但是，应该包含足够的信息以便对有关软件功能架构和软件设备预期用途方面进行评审。为了清楚地描述软件功能单元之间的关系，详细的信息（例如，状态图）可能是非常有用的。如果结构设计图包含在另一个文件（例如SRS）中，那么，请在提交文件中包含一个那方面的说明以及该结构设计图在提交文件中的位置的参见说明。
软件设计说明书
软件设计说明书（SDS）描述了软件需求的实现。根据SRS和SDS之间的关系，SRS描述了软件要“做什么”，而SDS则描述了“SRS中的需求是如何实现的”。SDS中的信息应该是充分的，以便确保制造软件设备的软件工程师要完成的工作是清楚的和明确的，同时尽可能减少的特殊的设计决定。SDS可以包含对其它文件的参考，例如，详细的软件设计说明书。但是，您提交的文件本身应该提供充分的信息，以便对预期用途、功能性、安全性和有效性方面的软件需求的实现计划进行评审。
可追溯性分析
可追溯性分析可以将起搏器软件的设计需求、设计说明和测试要求连接起来。它还提供了一种将确定风险与降低风险的实现和测试联系起来的方式。建议提交用于审核的文件能清楚地描述这些活动和相关文件之间的可追溯性，因为它们对于有效的产品开发以及对于我们理解产品设计、开发和测试以及风险降低是非常必要的。
可追溯性分析通常是一个矩阵，矩阵行的栏目为需求、规格和测试以及风险降低的指示。可追溯性分析通常可以简单地通过带有共同编码制的共享组织结构来证明可追溯性。建议文件中建立一些机制，例如，一个用于引导审核人员找到您提交的信息的矩阵表。
软件开发环境描述
提交文件包括一份软件开发生命周期计划的概要。此概要应该描述软件开发生命周期以及对各个软件生命周期活动进行管理的程序。此文件还应包含一份带有说明的在软件开发过程中生产的控制/基线文件列表，以及一份软件编码标准列表或描述。
正如在其它地方提到的，配置或变更管理是软件开发一个重要的方面。在最初的上市批准后对软件进行的变更应该采取积极的管控措施，要明确详细的要求和测试计划包括定义明确的回归测试（如果适用）。开发环境的描述应该提供有关配置管理和针对软件开发生命期方面的维护计划。建议提供充分的详细内容，以便审核人员透彻地了解配置管理和维护计划的概要。
验证和确认文件
建议提交一份验证和确认活动以及这些活动结果的概要列表，建议提交合格/不合格判定标准。制造商应该确保“可追溯性分析”能够将这些活动和结果与软件的设计要求和需求说明有效地链接起来。
对于起搏器软件还需要提交一份所有不合格测试的描述，建议包含针对不合格测试做出的任何修改，以及证明这些修改有效性的结果文件。提交文件中提供的文件应该包含模块集成测试的示例和一份结果概要。
修订史
您的提交文件应该包含产品开发过程中产生的软件修订历史记录。这通常是以行排列的表格的形式出现，这些行排列项记录软件开发周期中的重大软件变化，包括日期、版本号和相对于上一版本来说本次版本变更的简要描述。此列表的最后一项应该是将要包含到发布设备中的最终版本。此项目还应该包含软件测试版本和发布版本之间的任何差别，以及这些差别对设备安全性和有效性的潜在影响的评估。
未解决的异常（Bug或缺陷）
提交文件应该包含一份所有未解决的软件异常的列表。对于每一种异常，建议指出：
问题
对设备性能的影响
纠正该问题的所有计划或时间框架（如适当）。
建议解释每一个异常对起搏器的安全和有效性的影响，包括操作者使用和人为因素问题。通常，此列表可以由变化控制管理小组或类似机构在评估和处理未解决的异常并得出结论后生成。建议必要时将此列表传达给最终用户，以便有助于正确地操作设备。如果这样做可行，在所有情况下制造商都应该对未解决的软件异常采取降低风险措施或者尽可能的解决。
三 起搏器软件的可靠性
植入式心脏起搏器电路模块的可靠性是由硬件电路和内含的固化软件的可靠性共同保证的。本指导原则建议制造商在提供的有关软件的文件中，可考虑对以下风险但不限于以下风险进行评估和管理。
l 在运行过程中由于干扰或意外原因造成死机的风险和防范措施；
l 在运行过程中由于干扰或意外原因造成起搏器运行参数出错的风险和防范措施；
l 当起搏器经长期运行电池内阻变大时，起搏脉冲造成的电源电压跳变造成软件程序或内存数据出错的风险和防范措施；
l 在运行过程中由于定时时钟频率改变或停振造成起搏器奔放或死机的风险和防范措施；
l 在按需模式下工作的起搏器被外界强干扰抑制的风险和防范措施；
l 对于具有某些自动诊断和管理功能的起搏器，制造商还应提供相关算法安全性和有效性的评价资料以及当算法出错时的可能风险和防范措施。
l 在对起搏器进行程控或遥测操作过程中，由于外部设备输入错误指令、非法数据或数据超边界以及通信突然中断等原因造成起搏器工作状态出错或死机的风险和防范措施；
l 在对起搏器进行程控或遥测操作过程中，由于工作模式和参数的切换造成竞争性起搏的的风险和防范措施；
l 在用体外程控装置对具有较复杂程控参数的起搏器进行程控参数调试时由于程控参数调乱可能给患者带来的伤害和防范措施；
l 在用体外程控装置对起搏器进行某些有一定危险性的操作（如P/R波测量和起搏阈值）时可能给患者带来的伤害和防范措施；
l 利用无线通信设备恶意修改起搏器内部软件或数据及输入病毒程序的可能性和防范措施。
四 软件变更管理
与软件修订相关的设计、开发、测试和版本控制与在上市前提交文件中经过审核的软件的开发和测试一样重要。大多数现场出现的与软件有关的设备问题（包括与软件有关的设备召回）都发生在那些自首次上市审核以来已经修改过软件的设备上。对软件的修订需要认真控制。
软件变更的文件的管理，应参照本附录的要求提供资料。
附录V：动物试验
一、 动物试验的基本要求：
动物实验的设计应尽量接近该器械在人体中的预期用途。一般认为犬模型适于用来评价起搏器。建议植入足够数量的动物／起搏器，以便于得出有效的结论。
建议与起搏器配合使用的电极需选用已经过注册批准的电极导线，如对新起搏器无法获得批准过的电极导线，则试验时应考虑未经批准的电极导线对试验结果的影响。
二、动物试验的内容
1. 研究目标
⑴ 感知
l 评价起搏器对心脏信号（R、P、T波和远场信号）及噪声的感知响应
l 评价长期感知的稳定性
l 对感知的P、R波与电生理分析仪的值进行比较
l 验证在起搏、遥测过程中感知的准确性
⑵ 对制造商标称的起搏器功能指标进行评估，并对各功能指标进行动物实验的必要性说明。例如模式转换、频率适应房室期间（RAAV）、起搏、睡眠特性、非竞争性心房起搏、频率等
⑶ 起搏功能
l 动物实验结束后，对起搏器的输出与起搏阈值准确性进行检查
l 如果制造商标称起搏器具有夺获管理功能，应通过诊断趋势评估夺获管理的运行，与手动测量比较和核查异常中断的原因
⑷ 电极导线阻抗测量
l 验证电极导线阻抗测量特性在活体环境中能按照设计运行（例如极性确认、极性配置等）
⑸程控的可靠性
l 验证起搏器与程控仪编程通讯的可靠性，模拟实际使用的各种参数组合、参数调整
⑹ 抗干扰试验
l 验证通讯工具、家用电气、安检系统的干扰
⑺ 植入物检测
l 在活体环境下手动验证植入物性能特征
⑻感染控制
l 植入过程应按照临床使用要求在无菌环境下实施。对可疑的植入部位的感染应通过对潜在病原体的培养和鉴定以进行评价
⑼ 植入位置验证
l 对植入起搏器的位置的确认可采用X射线成像术证明
2. 动物选择及试验过程
⑴ 实验基本条件：
具备外科无菌手术条件，建议采用试验用犬。
⑵ 模型制备:
l 建议采用射频消融术、化学消融或外科手术等技术建立犬Ⅲ°房室传导阻滞（Ⅲ°AVB）动物模型，建议每个型号的植入性起搏器实验动物应在9只或以上。以体表心电图和腔内心电图显示房室分离即视作达到手术终点。两组动物在手术后应用体表心电图和/或Holter 随访观察4 周。
l 模型稳定性的评价:在手术4周后随访体表心电图仍稳定地表现为Ⅲ°房室传导阻滞（Ⅲ°AVB），显示P、ORS 波分离。
⑶ 起搏器植入方法及时间：
按照人体临床使用的永久性起搏器植入方法进行植入，至少植入8周。
⑷ 当对已上市的设备增加的新功能进行动物试验时，制造商可根据新增产品功能的具体实际情况酌情选择试验动物数量，但是其得到的试验结果应能支持其设备新功能的临床安全有效性。
3. 试验需纪录的电生理指标：
l 检测起搏器植入即刻及随访1、2、3、4周时以0.5脉宽刺激时的阈值。
l 起搏参数及监护参数：包括起搏器的电性能指标和起搏模式。
l 动物的生理指标监测及试验后起搏器外观和植入部位的情况分析。
三、动物试验分析评价及结论
制造商需对取得的动物试验数据进行最终的风险分析及评价，并得出研究结论。在试验时应对试验动物使用生理参数监护仪，监测动物的生理指标。试验结束后，取出起搏器并对起搏器外观和植入部位进行分析。动物心脏应被完整切离并检查是否存在任何病变和／或损伤。提供描述手术前后动物活动情况的摘要。
建议进行以下方面评价，记录、分析检测数据以验证设备的功能、特性、安全性：
1． 感知
a) 评价长期（1个月）感知的稳定性；
b) 对感知的P、R波与电生理分析仪的值进行比较；
c) 验证在起搏器起搏、遥测过程中的准确性；
d) 对起搏器具有的特殊功能进行评价。
2． 夺获管理
通过诊断趋势评估心房夺获管理、左右心室夺获管理的运行情况，与手动测量比较、检查异常的原因。
3． 电极导线阻抗测量
l 验证长期（1个月）电极导线阻抗趋势的稳定性
l 验证电极导线测量特性在活体环境中能否按照设计运行。
4.程控的可靠性
验证起搏器与程控仪编程通讯的可靠性,模拟实际使用的各种参数组合参数调整
5.抗干扰试验
验证通讯工具、家用电器、安检系统等外界干扰的影响程度
6.植入性检测:
在活体环境下用程控仪验证植入物性能特征。
7.感染控制
植入过程中应按照临床使用要求在无菌环境下实施.对可疑植入部位的感染通过对潜在病原体的培养和鉴定加以评价.
8.植入部位验证
对起搏器植入部位采用X射线成像术证明确认.
附录VI：临床试验
一 临床试验一般要求：
进行临床试验的起搏器应符合《医疗器械临床试验规定》对临床试验前提条件的规定。
临床试验应在等同于制造商标示的起搏器正常使用条件的环境下进行。
临床试验的目的是合理地证明起搏器是安全和有效的。应当明确提出临床试验的预期用途和禁忌证。如有，应明确产品的使用警告和注意事项。
应对包括起搏器安全与性能在内的所有合适的特性及其对病人的影响情况进行全面检查，证明在起搏模式、性能参数、功能特性等因素及其合理组合都显示起搏器是安全的和有效的。
在临床试验开始前应当已经完成以下工作并达到预期目的：
l 对起搏器性能指标和安全特性的型式试验
l 动物试验
l 对起搏器生物效应的要求
l 电磁兼容试验
l 抗干扰试验
l 可靠性的要求，包括软件的可靠性
二 临床试验内容
1. 患者要求
应当选择预期能够从该研究获得受益并且身体情况能够证明设备有效性的病人。选择的病人应当在心理学上是稳定的、具有合作精神，并有接受随访条件，有合理地寿命预期以便能够实现设备的临床评价。
2. 试验人员：
临床试验人员必须是符合《医疗器械临床试验规定》第五章要求的人员。试验人员应经过培训并具有心血管疾病治疗经验。对于具有特殊功能/性能的设备，应当由经过训练具有该项专长的医师作为研究人员。
3. 临床方案设计
⑴ 临床方案应当清楚，应当包括所有的植入前和植入后试验，应当包括随访的方法。方案必须说研究数据将如何以完全符合特定研究目标的形式被组织起来，包括对安全性和有效性的合理的明确的说明。
⑵ 对频率应答式的心脏起博器，必须证明起搏频率随着传感器信号能合理地改变。可进行运动试验，如脚踏车试验，对传感器开/关特性进行试
⑶ 配合起搏器使用的电极导线和程控仪必须是已经经过验证或测试符合试验要求的。如对新起搏器无法获得批准过的电极，则试验时应考虑未经批准的电极导管对试验结果的影响。
⑷ 临床方案内容
l 试验病例的入选标准和排除标准
l 样本量计算
l 评价观察指标：主要指标、次要指标
l 临床试验持续时间：植入后临床随访至少6个月
l 临床数据的评价方法和统计处理方法
l 研究终点：包括安全性终点、有效性终点
l 副作用预测及应当采取的措施
l 在起搏器植入后，制造商需要至少在1、3、6、12（可选）个月进行随访观察。要对所有安全性和有效性问题进行研究。随访期间收集的数据将成为研究数据的一部分。应当使用记录表格记录有关数据，包括发生的环境和发生的原因。
4. 临床数据记录要求：
至少应当记录和报告下面数据。这些数据多数应包括植入、随访和解释表格。必须对设备之间、分组之间、对照之间或治疗成功与治疗失败数据的比较进行分析，采用恰当的统计学方法。
⑴ 试验说明：
患者人群的年龄、性别、适应证、相关情况、症状、合并用药情况、植入时间等因素。必须提供临床试验人员的姓名、职务、职称及其完成的植入量的清单。
⑵ 植入情况，要求记录说明下面的数据：
l 配合起搏器使用的电极：要对电极进行描述，包括种类、型号、尺寸、材料、基本结构等
l 说明患者是首次使用还是更换起搏器
l 技术参数：包括起搏阈值、振幅、频率、电阻等
l 编程参数：
l 遥测数据：
l 专项试验结果：例如快速型心律失常诱导和终止数据。对起搏器特殊功能的试验结果等。
⑶ 随访数据：
l 对参数的重新编程
l 所有不良事件、并发症和观察的总结性说明
l 病人情况的所有变化，例如症状、治疗药物、心律失常和训练时间
l 对植入脉冲发生器的情况解释，包括设备失效、修正方法、死亡（死亡的所有情况应尽可能详细的说明，并分析与设备的关系）。
l 坚持按照随访时间安排完成随访
l 抗快速型心律失常设备成功和失败的次数，失败与年龄、性别和适应证的关系
l 特殊研究的结果，例如逆向传导、体位效应、心律不齐的控制、霍尔德监视训练试验或特殊的程序设计。
三 临床试验报告
临床试验报告中需要包括以下内容：
l 试验基本完成情况：包括患者的年龄、性别、适应证、、症状、合并用药情况、植入时间、入组、失访、完成人数等因素，并进行基线分析。记录配合使用的电极导线、程控仪的数据。
l 临床试验过程的说明
l 临床试验数据统计
l 临床试验统计分析结果：疗效分析、安全性分析、脱落病例分析等
l 并发症和不良事件的分析
l 临床试验结论
植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则
编制说明
一、指导原则名称
植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则
二、编制意义
植入式心脏起搏器在临床使用中直接作用于心脏，用于生命支持，属于高风险的医疗器械，在我国作为三类医疗器械管理。同时植入式心脏起搏器涉及电子、化学、计算机、软件工程、信息、心脏电生理等多个学科。鉴于目前国际、国内植入式心脏起搏器行业的发展，制定植入式心脏起搏器的技术指导原则，对有效控制植入式心脏起搏器的临床使用风险，监管部门规范、科学地评价产品上市前的安全有效性，指导生产企业规范产品的研究开发和生产管理具有重要作用。
三、编写依据
本指导原则以现行的SFDA相关法规、国家标准/行业标准为基础，参考相关国际标准、FDA、欧盟、GHTF法规以及相关的技术文件制定。
四、内容说明
指导原则的内容主要包括风险管理、性能指标和特性要求、软件、非电离电磁辐射防护、生物效应、包装标识、动物研究、临床证据等。
我国现行有效的植入式心脏起搏器的标准是GB/16174.1 -1996，但是在国际上GB/16174.1-1996等同采用的ISO5841-1标准已经由ISO 14708.1和ISO 14708.2替代。考虑到对该类设备临床风险控制的需要，本指导原则在编写的同时参考引用了ISO 14708.1和ISO14708.2中相应的内容，例如增加了对起搏器非电离电磁辐射防护的要求等内容。
由于ISO 14708.1和ISO 14708.2目前没有被转化，为避免各制造商在采用这两个标准时对标准条款的翻译及理解出现差异，在本指导原则中给出了文中引用的ISO 14708.1和ISO 14708.2条款的翻译作为各制造商的参考。
对指导原则中建议增加到注册产品标准中的试验要求，制造商应进行型式试验测试。对于未建议增加到注册产品标准中的试验要求制造商可提交其完成的测试报告等证明文件。
本指导原则表明SFDA技术审评部门目前对植入式心脏起搏器的观点。它并非为任何人创造权利或授权给任何人，也不用于约束审评审批部门或公众。如果有能满足现行的条例和法规要求的方法，制造商可以选择。如制造商对指导原则给出的内容有不同理解，可提交说明文件或直接与我中心进行沟通。
五、指导原则编写成员
本指导原则的编写成员由医疗器械注册技术审评人员、上海市医疗器械质量监督检验所专家、临床心脏起搏及电生理专家、临床统计学专家、起搏器工程专家、风险管理等专家共同组成。
